Начало XXI века ознаменовалось прорывом в области молекулярной медицины что дало основание для разработки т. н. омиксных технологий (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика). Эти технологии дают врачу в руки биомаркеры в т. ч. прогнозирующие эффективность и безопасность лечебных вмешательств в т. ч. применение лекарственных средств что позволяет врачу персонализированно подойти к фармакотерапии конкретного пациента. Наиболее интенсивно внедряются в клиническую практику фармакогеномные биомаркеры для которых сформирована наиболее «сильная» доказательная база ассоциативных исследований, разработанных и клинически валидированных алгоритмов персонализации в т. ч. и подтвердивших свою экономическую эффективность. Однако внедрение подобных технологий в клиническую практику невозможно без формирования соответствующих компетенций у врачей. В это связи появилась идея о необходимости нового специалиста – эксперта по персонализированной медицине.

Описан случай технологии персонализированной медицины для определения вероятной причины рецидивирующих тромбозов стента у пациентки.

Описан случай применения препаратов платины у больных раком молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1.

Представлен пример персонализированной терапии фармакорезистентной эпилепсии на фоне фокальной кортикальной дисплазии, демонстрирующий важность титрования препарата и молекулярно-генетического тестирования для достижения наилучшего результата в лечении пациента.

Представлен клинический разбор развития вторичного амилоидоза на фоне приёма препарата амиодарон.

Депрессия часто ассоциируется с нарушением метаболизма фолатов. С другой стороны, гипергомоцистеинемия может привести к депрессивным симптомам за счёт снижения синтеза нейромедиаторов. В связи с чем, пациенты с депрессивными расстройствами (особенно терапевтически резистентной депрессией) должны быть исследованы на предмет концентрации гомоцистеина и витаминов B6, B9 и B12. В случае гомоцистеинемии, связанной с аллелем MTHFR C667T, следует использовать активную форму витамина B9, метилфолат.

Персонализация терапии позволяет выявить причину гиперкоагуляции и скорректировать лечение.

Приведённый клинический случай демонстрирует важность проведения фармакогенетического тестирования больных, страдающих шизофренией, на старте антипсихотической терапии, поскольку первичная оценка эффекта осуществляется после трёх месяцев лечения, а не в связи с многолетним анамнезом низкой эффективности и плохой переносимости терапии с повторными длительными госпитализациями и развитием нежелательных побочных реакций, а также снижением качества жизни пациентов.

Представленный клинический случай ярко демонстрирует необходимость персонализированного подхода в назначении терапии у пациентов с фокальной эпилепсией.

Технологии персонализации терапии полезны – при условии комплаентности пациента (или его опекуна); преемственности передачи информации по молекулярно-генетическому обследованию пациента между врачами; коллегиальных взаимоотношений между разными специалистами, которые назначают лечение одному пациенту; обратной связи для оценки результатов обследования и коррекции терапии.

Представлен клинический случай демонстрирующий необходимость персонализированного подхода к назначению противоэпилептической терапии пациентам с юношеской миоклонической эпилепсией . Использование нейропсихологического тестирования и молекулярно-генетического исследования на этапе коррекции лечения помогло подобрать подходящую терапию для пациентки, достигнуть контроля над клиническими приступами, положительной ЭЭГ-динамики, устранить нежелательные побочные реакции.

Обследование на наличие наследственной тромбофилии и оценка параметров гемостаза – обязательный компонент у женщин с отягощённым акушерско-гинекологическим анамнезом и беременных с акушерской патологией. Своевременно начатое лечение способствует пролонгированию беременности и успешному исходу – рождению здорового ребёнка.

Введение. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов является общепринятым подходом к лечению синдрома отмены алкоголя (COA). Феназепам - основной бензодиазепин, применяемый для лечения СОА в России. Феназепам метаболи-зируется изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. Ассоциация полиморфизмов CYP3A4 с параметрами безопасности приёма феназепама у пациентов с СОА ранее не исследовалась. Материалы и методы. В исследование были включены 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложнённого синдрома отмены алкоголя - СОА (F10.30 по МКБ-10). Динамическое наблюдение продолжалось 5 суток, в течение которых пациенты принимали феназепам. От каждого пациента было получено 5 мл венозной крови для определения носительства полиморфного варианта CYP3A4*22 (rs35599367). Для фенотипирования активности CYP3A4 измерялось отношение уровня 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в 10 мл утренней мочи, полученной от каждого пациента на 1-е и на 6-е сутки. Безопасность терапии оценивалась посредством шкалы UKU Side-Effects Rating Scale. Статистическая обработка осуществлялась в программе SPSS Statistics 21.0. Результаты. Группы участников были сопоставимы по демографическим, клиническим и анамнестическим параметрам. Анализ общего балла шкалы UKU и баллов подшкал психических нарушений и нарушений вегетативной системы, а также частоты и выраженности нежелательных побочных реакций не выявил значимых различий между носителями полиморфного и «дикого» вариантов CYP3A4*22. При оценке значений отношения 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в моче в динамике у носителей полиморфной аллели CYP3A4*22 наблюдалось увеличение активности CYP3A4 на уровне тенденции к достоверности (р = 0,051). Роль приёма индукторов изофермента CYP3A4 на данный факт была исключена. Заключение. В данном исследовании не была установлена ассоциация полиморфизма CYP3A4*22 с параметрами безопасности феназепама у пациентов с СОА. Динамика активности CYP3A4 между носителями полиморфного варианта CYP3A4*22 и носителями «дикого» генотипа не достигала статистической значимости.

Проведён анализ причин репродуктивных неудач у женщин Республики Башкортостан с полиморфизмами в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Анализ влияния полиморфизма гена PAI-1 в развитии репродуктивных неудач показал, что наиболее часто гомозиготная форма гена ингибитора активатора плазминогена встречается у женщин с привычным невынашиванием беременности. Также нами была показана взаимосвязь неблагоприятных исходов беременности с полиморфизмами в гене PAI-1(4G/4G) только у женщин, относящихся к тюркской этнической группе, в то время как у женщин из славянской популяции такой связи обнаружено не было.

Проведён обзор литературы молекулярных процессов, возникающих при активации комплекса FGF-FGFR, с целью поиска и систематизации данных о таргетной терапии, направленной на ингибирование сигналинга FGFR3. В результате литературного обзора было выявлено, что факторы FGF и их рецепторы потенциально являются клинически значимыми и эффективными маркёрами и мишенями, которые, предположительно, можно использовать для терапии или ингибирования прогрессии онкологических заболеваний. Блокирование рецепторов FGFR позволяет снизить скорость пролиферации раковых клеток, снизить их выживаемость и устойчивость к химио- и таргетной терапии, замедлить формирование сосудов.

Проведено сследование ассоциации полиморфизмов генов мускариновых рецепторов (CHRM1 и CHRM2) с развитием антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии (ТД) у больных шизофренией. Выявлена ассоциация между геном CHRM2 и риском развития тардивной дискинезии. Повышение или понижение частот встречаемости некоторых генотипов у пациентов с ТД демонстрирует протективный и предиспонирующий эффекты относительно риска развития побочных двигательных расстройств. Однако точная роль мускариновых рецепторов в патогенезе тардивной дискинезией требует дальнейших исследований.

Определена роль GRIK1 rs2832407 в развитии неблагоприятных побочных реакций (НПР) у пациентов с синдромом отмены алкоголя при применении феназепама. Найдена связь полиморфизма гена GRIK1 rs2832407 с безопасностью фармакотерапии (СОА). Носительство аллели А является фактором риска развития НПР. Исключительная роль бензодиазепиновых транквилизаторов не подтверждена. Требуется проведение дальнейших исследований с включением других полиморфизмов генов NMDA-рецепторов.

Проведено исследование влияния полиморфизма генов GNB3, SERT, NET и TPH2 на результаты лечения ожирения сибутрамином. В результате исследования динамика массы тела на фоне тарапии сибутрамином не зависит от полиморфизмов генов SERT, NET и TPH2, а генотип ТТ полиморфизма С825Т (rs5443) гена GNB3 ассоциирован с большей эффективностью лечения.

Проведено исследование молекулярно-генетических механизмов экспрессии белков HRAS при раке молочной железы и выявление потенциальных маркеров прогноза эффективности терапии. На основании вышеизложенного можно сделать заключение, о том, что полученные результаты по определению экспрессии H-Ras онкобелков помогут в достижении наибольшей эффективности при терапии рака молочной железы.

Проведено исследование профиля метилирования ДНК в промоторной области гена лейкотриенового рецептора (LTB4R). На настоящий момент не существует диагностических панелей для подтверждения статуса метилирования генов лейкотриеновых рецепторов B4. Тонкое картирование аномального деметилирования в промоторном регионе генов LTB4R и LTB4R2 позволяет создать эффективную тест-систему на основе МЧ-ПЦР для выявления таких трижды негативных опухолей молочной железы, в которых наблюдается эктопическая экспрессия данных генов, что в перспективе будет являться целью для ингибиторов лейкотриеновых рецепторов. Такой упрощённый способ диагностики позволит проводить клинические испытания, направленные на индивидуализацию лечения трижды негативных опухолей молочной железы путём введения ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в качестве противоопухолевых агентов.

Проведена оценка прогностической роли генетических однонуклеотидных полиморфизмов про- и противовоспалительных цитокинов в развитии ЛОР-ассоциированных энцефалитов. В результате анализа литературы было выявлено, что риск развития ЛОР-ассоциированных энцефалитов ассоциирован с генетически детерминированным статусом цитокинового ответа и его регуляцией. Основываясь на полученных данных, можно составить предиктивную генетическую панель, сформировать группы риска и тактику болезнь-модифицирующей терапии вторичных энцефалитов.

Поиск вариантов генов, влияющих на эффективность лечения тимололом первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Результаты показали, что гомозиготный вариант GSTP1Ile105Ile может быть прогностическим маркёром эффективного офтальмогипотензивного лечения тимололом пациентов с ПОУГ.

Проведено сравнение фармакокинетических (ФК) параметров ванкомицина, полученных на основании данных терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) и методом математического моделирования в когорте пациентов хирургического профиля с инфекционными осложнениями и нарушением функции почек. Полученные данные свидетельствую о высокой вариабельности параметров ФК ванкомицина, полученных различными методами, особенно в группе пациентов с нарушениями функции почек. Различия фактических значений параметров ФК и полученных методом математического моделирования, свидетельствуют о необходимости обязательного применения ТЛМ в данной группе пациентов.

Проведено исследование ассоциаций полиморфных вариантов rs10828317 и rs8341 гена PIP5K2A с развитием лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии. Выявлено, что протеинкиназа PIP5K2A опосредованно через модуляцию нейрональных калиевых каналов регулирует дофаминергическую нейротрансмиссию, в связи с чем изменение её функции может привести к дофаминергической дизрегуляции и, как следствие, к развитию гиперпролактинемии. Тем не менее, исследуемые в данной работе полиморфные варианты rs10828317 и rs8341 не были ассоциированы с повышенной концентрацией пролактина в сыворотке крови на фоне антипсихотического лечения.

Проведено сравнение экономических затрат при лечении туберкулёза в зависимости от модели поведения пациента.

Проведён анализ ассоциации гаплотипов трёх полиморфизмов гена ABCB1 – 3435С>T, 1236C>T и 2677G>T/A – с неблагоприятными побочными реакциями при приёме феназепама. Выявлена достаточно высокая степень неравновесного сцепления между полиморфизмами: 3435 C>T   и 1236C>T – 0,8; 3435C>T и 2677G>T – 0,76; 1236C>T и 2677G>T – 0,96. Несмотря на высокие показатели коэффициента сцепленного наследования, не удалось выявить значимых ассоциаций гаплотипов данных полиморфизмов с неблагоприятными побочными реакциями при приёме феназепама.

Изучалось прогностическое значение полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST). Результаты исследования показали, что для оценки годового прогноза после перенесённого ИМпST, наряду с другими факторами, следует учитывать генетические особенности пациента. С целью улучшения 12-месячного прогноза и оптимизации терапии пациентов с ИМпST посредством персонализированного подхода к выбору лекарственных препаратов, в частности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов, можно рекомендовать проведение генетического анализа с определением полиморфизма генов АСЕ (I/D), ADRB1 (Ser49Gly).

Проведено фармакогенетическое тестирование на определение носительства различных полиморфных вариантов гена CYP2D6 у пациентов с терапевтически резистентным течением шизофрении.

Проведена оценка клинической эффективности комбинированного использования препарата местного действия доритрицина с коротким курсом парентерального цефазолина в лечении острого тонзиллита (ОТ) у детей школьного возраста. В ходе исследования установлено, что пятидневный курс цефазолина в суточной дозе  50 мг/кг является высокоэффективным (96,7 %) для лечения ОТ у детей школьного возраста и имеет низкую потенциальную вероятность (<5 %) поздних клинических рецидивов, а применение препарата доритрицин способствует более быстрому клиническому выздоровлению: сокращению.

Изучена распространённость полиморфных вариантов гена NAT2 среди якутов и русских, проживающих на территории Республики Саха (Якутия). Выявлена разная распространённость полиморфизмов данного гена между якутами и этническими русскими. Следовательно, применение изониазида у якутов будет сопряжено с риском развития нежелательных побочных реакций — среди данной популяции «медленный» генотип ацетилирования NAT2 встречается чаще. Требуется расширять выборку для повышения релевантности результатов.

Изучена распространённость полиморфизмов генов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 у пациентов с язвенной болезнью желудка, принимающих омепразол. Обнаружена высокая частота встречаемости полиморфизмов CYP2C19*17, CYP3А5*3, а также rs1045642 и rs4148738 ABCB1 среди пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Требуются дальнейшие исследования влияния данных полиморфизмов на эффективность терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Изучена ассоциация полиморфизмов 1235C>T и 2677G>T гена ABCB1 на безопасность феназепама у больных с синдромом отмены алкоголя. В результате исследования не было выявлено однонаправленных тенденций ухудшения переносимости феназепама в зависимости от генотипа. Тем не менее, выявленные статистически значимые ассоциации полиморфизмов 1235C>T и 2677G>T с некоторыми НПР говорят о том, что гипотеза о влиянии полиморфизмов ABCB1 на фармакокинетику бензодиазепиновых транквилизаторов может быть верна, и подчеркивают необходимость продолжения исследований.

Проведён поиск генетических ассоциаций носительства полиморфных аллельных вариантов, обуславливающих нарушение дофаминергического обмена, с развитием психиатрических нежелательных побочных реакций (НПР) на фоне приёма противоэпилептических препаратов (леветирацетам). Результаты показали, что дозозависимый эффект развития поведенческих НПР у пациентов, принимающих леветирацетам отсутствует. Выявлена ассоциация расстройства контроля импульсивности с носительством генотипа СT и TT гена DRD2. Исследование на малой выборке больных эпилепсией, принимающих леветирацетам, показало, что полиморфизмы, значимые для импульсивности и агрессии, незначительно определяли развитие поведенческих НПР.

Проведено сравнение результатов расчёта клиренса ванкомицина различными методами у больных хирургического профиля с нарушениями функции почек. Результаты исследования свидетельствуют о необоснованности применения различных методик расчёта и прогнозирования значений Clvan на основании расчётных значений клиренса креатинина в группе пациентов с нарушением функции почек.

Проведена  оценка антихолинергической нагрузки в группе пациентов пожилого и старческого возраста, амбулаторно получавших консультацию психиатра, а также изучение влияния на значение антихолинергической нагрузке (АХН) возраста, пола, коморбидных состояний и общего количества принимаемых лекарственных средств. Кроме того, была произведена оценка лекарственных взаимодействий среди назначаемых психотерапевтических препаратов. Было выявлено, что в амбулаторной психиатрической практике назначение широко применяемых препаратов пациентам пожилого и старческого возраста часто приводит к существенному увеличению антихолинергической нагрузки ввиду полиморбидности. Мониторинг АХН у пациентов данных групп поможет избежать многих нежелательных лекарственных реакций, связанных с антихолинергическим действием препаратов. Так же необходимо учитывать межлекарственные взаимодействия, так как они связаны с риском угнетения центральной нервной системы и развития жизнеугрожающих желудочковых тахикардий.