Исследование полиморфизмов генов системы цитохрома P-450 и транспортёра ABCB1 у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

Введение

В настоящее время в развитых странах наблюдается тенденция к снижению распространённости язвенной болезни (ЯБ), однако подбор качественной терапии всё ещё остаётся важной проблемой ввиду повышения устойчивости H. pylori к антибиотикотерапии, повсеместного использования нестероидных противовоспалительных препаратов и других факторов [1]. Большинство ингибиторов протонной помпы (ИПП) метаболизируется с помощью ферментов цитохромов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, которые кодируются генами, обладающими полиморфизмом, что определяет фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность препарата [2]. Наибольшее влияние на концентрацию ИПП в плазме оказывает фермент CYP2C19 [3]. На основании комбинаций полиморфизмов CYP2C19 выделяют несколько фенотипов: нормальные, промежуточные, быстрые и медленные метаболизаторы ИПП [2]. Выявлена зависимость между генотипом пациентов по CYP2C19, фенотипом и эффективностью терапии язвенной болезни, что позволило разработать рекомендации по дозированию препаратов [4]. ИПП являются также субстратами Р-гликопротеина (Р-gp), кодируемого геном ABCB1. Так как Р-gp влияет на абсорбцию и метаболизм препаратов, полиморфизм гена ABCB1 также может влиять на успешность терапии ИПП у пациентов с ЯБ. Обнаружено, что носительство полиморфизма C3435T в гомозиготном варианте влияет на эффективность противоязвенной и антихеликобактерной терапии [1, 5].

Цель

Определить распространённость полиморфизмов генов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 у пациентов с ЯБ, принимающих омепразол.

Материалы и методы

У 39 пациентов (21 мужчина, 18 женщин, средний возраст 48,2 лет (от 20 до 83 лет)) с ЯБ, принимавших 20 мг омепразола 2 раза в сутки, был произведён забор крови в пробирки с ЭДТА и дальнейшее генотипирование материала с использованием ПЦР в режиме реального времени. Проанализированы аллельные варианты и генотипы по однонуклеотидным полиморфизмам CYP2C19*2 (G681A, rs4244285), CYP2C19*3 (G636A, rs4986893), CYP2C19*17 (C-806T, rs12248560), CYP3A4*22 (C>Tintron 6, rs35599367) и CYP3А5*3 (A6986G, rs776746) генов системы цитохрома Р450, а также rs1045642 (C3435T) и rs4148738 (C>T) гена ABCB1.

Результаты

Обнаруженные частоты аллелей и генотипов соответствовали ожидаемым по уравнению Харди–Вайнберга (CYP2C19*2: p = 0,6; CYP2C19*17: p = 0,8; ABCB1 (rs1045642): р = 0,06; ABCB1 (rs4148738): р = 0,6; CYP3A4*22: р = 0,9; CYP3А5*3: р = 0,4), частота генотипов и аллеля CYP2C19*3 не соответствовала ожидаемой (таблица).

Заключение

Обнаружена высокая частота встречаемости полиморфизмов CYP2C19*17, CYP3А5*3, а также rs1045642 и rs4148738 ABCB1 среди пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Требуются дальнейшие исследования влияния данных полиморфизмов на эффективность терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Литература

1.           Lanas A, Chan FKL. Peptic ulcer disease. Lancet (London, England). 2017:10094(390);613–624.

2.           Rom n M, et al. Evaluation of the relationship between polymorphisms in CYP2C19 and the pharmacokinetics of omeprazole, pantoprazole and rabeprazole. Pharmacogenomics. 2014%15 (15);1893–1901.

3.           Gawro ska-Szklarz B, et al. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole. European Journal of Clinical Pharmacology. 2010:66(7);681–687.

4.           Swen JJ, et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte— An Update of Guidelines. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011:89(5);662–673.

5.           Li M, et al. The effect of MDR1 C3435T polymorphism on the eradication rate of H. pylori infection in PPI-based triple therapy. Medicine. 2017;96(13).