Введение

Ген GRIK1 кодирует одну из 4 субъединиц каинатного рецептора семейства ионотропных рецепторов N-ацетил-D-аспартата (NMDA). Данный полиморфизм rs2832407 представляет собой интронную замену нуклеотида С на A. Kranzler HR и Covault J (2009) обнаружили, что минорная аллель A связана с алкогольной зависимостью [1] и носительство копии (генотип CA или AA) данной аллели увеличивало риск алкоголизма по сравнению с гомозиготами «дикого» типа (CC). Также было описано влияние гена GRIK1 на топирамат, что интересно с точки зрения лечения синдрома отмены алкоголя (СОА) [2, 3].

«Золотой стандарт» лечения СОА – бензодиазепиновые транквилизаторы. Феназепам – российский оригинальный сильнодействующий бензодиазепин. Ранее гены глутаматных рецепторов не изучались в качестве предикторов безопасности применения бензодиазепинов при терапии СОА.

Цель

Определить роль GRIK1 rs2832407 в развитии неблагоприятных побочных реакций у пациентов с СОА при применении феназепама.

Материалы и методы

В исследование были вовлечены 98 пациентов мужского пола с неосложнённым синдромом отмены алкоголя (F 10.3 по МКБ-10) через 24 ч после их поступления в больницу. В течение 6 дней динамического наблюдения каждому из пациентов был назначен феназепам. 35 участникам были дополнительно назначены Паглюферал (содержит фенобарбитал, кофеин-бензоат натрия, бромизовал, папаверин) 200 мг/день и/ или карбамазепин 300 мг/день. Была сформирована подгруппа «Монотерапия феназепамом» в количестве 63 пациентов. У каждого участника исследования для генотипирования было взято 5 мл венозной крови. Образцы ДНК были проанализированы с помощью ПЦР в реальном времени для выявления полиморфизма гена GRIK1 rs2832407 (C – доминантный аллель). Безопасность терапии оценивалась по шкале оценки неблагоприятных побочных реакций UKU на 6-й день лечения. Анализ данных проводился с использованием SPSS Statistics 21.0 – тест Манна-Уитни был применён для сравнения баллов по шкале UKU между носителями генотипов CC и CA + AA.

Результаты

Распределение генотипов GRIK1 rs2832407 соответствовало закону Харди-Вайнберга (хи-квадрат = 2,51, р > 0,05): 41 носитель гомозиготных СС (41,8 %), 50 генотипов СА (51 %) и 7 АА (7,2 %).

Были установлены значимые ассоциации полиморфного маркера GRIK1 rs2832407 с параметрами безопасности терапии феназепамом. В частности, носители аллели А (генотипы АА и АС) отмечали большую выраженность психических неблагоприятных побочных реакций согласно соответствующей подшкале UKU (7,26 ± 4,58 против 5,59 ± 3,16, р = 0,035), а также большую выраженность вегетативных нарушений (2,09 ± 2,17 против 0,95 ± 1,64, р = 0,004). Общий балл шкалы UKU также в среднем был выше у носителей аллели А (9,74 ± 6,16 против 6,85 ± 4,75, р = 0,010).

Данные ассоциации не были более выражены в подгруппе «Монотерапия феназепамом». Анализ данных 35 пациентов, принимавших паглюферал и карбамазепин, подтвердил результаты только по общему баллу UKU (р = 0,023).

Заключение

Найдена связь полиморфизма гена GRIK1 rs2832407 с безопасностью фармакотерапии СОА. Носительство аллели А является фактором риска развития неблагоприятных побочных реакций. Исключительная роль бензодиазепиновых транквилизаторов не подтверждена. Требуется проведение дальнейших исследований с включением других полиморфизмов генов NMDA-рецепторов.

Литература

1.           Kranzler HR, Gelernter J, Anton RF, et al. Association of markers in the 3 region of the GluR5 kainate receptor subunit gene to alcohol dependence. Alcohol ClinExp Res. 2009;33:925–930.

2.           Kranzler HR, Covault J, Feinn R. Topiramate treatment for heavy drinkers: moderation by a GRIK1 polymorphism. Am J Psychiatry. 2014;171:445–452.

3.           Chamindi Seneviratne, Bankole A. Johnson. Advances in Medications and Tailoring Treatment for Alcohol Use Disorder. Alcohol Res. 2015;37:15–28.