Введение

На фоне приёма современных противоэпилептических препаратов (ПЭП) наиболее часто регистрируются поведенческие нежелательные побочные реакции (НПР), фармакодинамические особенности развития которых на сегодняшний день недостаточно изучены.

Леветирацетам (LEV) является новым ПЭП, эффективным в отношении различных типов припадков и форм эпилепсии при назначении как в монотерапии, так и в политерапии [1, 3]. Он не обладает существенным лекарственным взаимодействием и хорошо переносится большинством пациентов [2, 4]. Вместе с тем, показано, что у более чем 30 % пациентов назначение LEV индуцирует возникновение поведенческих нежелательных побочных реакций (раздражительность, агрессия, ажитация, гнев, тревога, апатия, враждебность и др.) [1]. Именно развитие поведенческих НПР зачастую является причиной отмены данного ПЭП, в связи с чем поиск клинических и генетических предикторов формирования НПР со стороны нервной и психической сфер с позиций персонализированной медицины представляет актуальную задачу.

Цель

Поиск генетических ассоциаций носительства полиморфных аллельных вариантов, обуславливающих нарушение дофаминергического обмена, с развитием психиатрических нежелательных побочных реакций на фоне приёма противоэпилептических препаратов (леветирацетам).

Материалы и методы

В исследование включено 180 пациентов, принимающих леветирацетам. Проведён клинический анализ НПР, анализ суточной дозы леветирацетама; терапевтический лекарственный мониторинг концентрации леветирацетама в крови через 2 ч после приёма утренней дозы препарата (высокоэффективная жидкостная хроматография – масс-спектрометрия, лаборатория Инвитро, ЦНИЛ); анализ НПР; нейропсихологическое тестирование по 5-балльной шкале Лайкерта, шкале импульсивности Барратт (BIS-11), шкале физического самочувствия, настроения и активности, шкале сонливости Эпворта (ESS). Проведено молекулярно-генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs 1800497 гена DRD2, rs 4680 гена COMT, rs 1611115 гена DBH 100 обследуемым. Выделение ДНК из свежей крови проведено в межкафедральной лаборатории медицинской генетики кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО сорбционным методом, используя комплект реагентов для выделения ДНК из клинического материала «ДНК-сорб-В» (Appiled Biosistem). Генетическое типирование проводилось методом ПЦР в режиме реального времени с использованием образцов олигонуклеотидных, меченных флюорофором агентов, технология TaqMan. Генотипы были определены в зависимости от наличия или отсутствия продукта амплификации с использованием ДНК-зондов, каждый из которых содержал флуоресцентный знак и супрессоры флуоресценции. Наличие того или иного полиморфизма определено наличием флуоресценции в амплифицированной смеси. Отрицательный контроль был включён в каждом эксперименте, где матрица ДНК для ПЦР была заменена на дистиллированную воду (dH2O). ПЦР проводили в усилителе Rotor-Gene 6000 (Corbet Life Science, Австралия).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA v.7.0, Eсxel, gen-exp.ru.

Результаты

Молекулярно-генетическое исследование проведено 100 пациентам с эпилепсией, принимающим LEV (37 мужчин и 63 женщины), медиана 27 лет. По форме эпилепсии преобладала генерализованная – 60/100 (60,0 %), фокальная – 28,0 %, неуточнённая – 12,0 %. LEV в монотерапии принимали 49/100 (49 %), в комбинации с другими ПЭП – 51/100 (51 %): с препаратами вальпроевой кислоты – 32/51 (62,8 %), с ламотриджином – 7/51 (13,7 %), с топироматом и карбамазепином – 4/51 (7,48 %), с окскарбазепином и локасамидом – 3/51 (5,88 %). Все пациенты были разделены на 2 группы по наличию поведенческих НПР на фоне приема LEV: 1 группа – 25/100 пациентов (25,0 %) с НПР, 2 группа – 75/100 (75 %) без НПР. Пациенты первой группы принимали LEV в суточной дозе – 812,5 [125; 3000] мг/сут, второй группы – 675 [125; 1750] мг/сут (р>0,05). Концентрация LEV в крови у пациентов первой группы – 22,8 мкг/мл, второй – 16,5 мкг/мл (р>0,05). Статистически значимых различий в дозе и концентрации препарата в крови выявлено не было.

Статистически значимые различия в распределении ОНП rs1611115, rs4680 и rs1800497 между двумя группами отсутствуют (p > 0,05). У носителей генотипов CT и TT гена DRD2 были зарегистрированы наиболее высокие значения по шкале импульсивности Баррат (BIS-11), что свидетельствует о предрасположенности к импульсивному поведению (70,6 ± 4,8; 76,5 ± 9,7), в то время как люди с генотипом СС имели нормальную тестовую оценку. Статистически значимые различия ОНП гена DBH и гена COMT с нарушением импульсивности по шкале Баррат (BIS-11) не зарегистрированы (p > 0,05).

Заключение

Дозозависимый эффект развития поведенческих НПР у пациентов, принимающих леветирацетам отсутствует. Выявлена ассоциация расстройства контроля импульсивности с носительством генотипа СT и TT гена DRD2. Исследование на малой выборке больных эпилепсией, принимающих леветирацетам, показало, что полиморфизмы, значимые для импульсивности и агрессии, незначительно определяли развитие поведенческих НПР.

Литература

1.           Helmstaedter C, Mihov Y, Toliat MR, et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects oflevetiracetam. Epilepsia. 2013;54(1):36–44. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03603.x

2.           Deshpande LS, DeLorenzo RJ. Mechanisms of levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol. 2014;5(11):1–5. DOI:10.3389/fneur.2014.00011

3.           Калинин В.В. Препаратлеветирацетам (кеппра) вэпилептологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2007. – № 3. – С. 74–77.

4.           Лебедева А.В., Неменов Д.Г. Возможности применения Кеппры (леветирацетама) при различных неврологических заболеваниях // Журнал неврологии и психиатрии. – 2008. – Т. 108. – № 52. – С. 49–57.