Взаимосвязь носительства генетических полиморфизмов метионин синтазы (MTR) 2756 A>G и метионин синтазы редуктазы (MTRR) 66 A>G с шизофренией и её симптомами среди жителей Нижегородской области

Введение

У пациентов с шизофренией чаще, чем в общей популяции выявляются дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия (интегральный маркер нарушений фолатного цикла), мутации в генах фолатного цикла [1].

Весомый вклад в дефицит фолатов вносят однонуклеотидные полиморфизмы В12-зависимых ферментов фолатного цикла, в частности (метионин синтазы и метионин синтазы редуктазы) – MTR 2756 A>G (rs1805087), MTRR 66 A>G (rs1801394). Изучение роли этих полиморфизмов в качестве факторов риска и неблагоприятного прогноза шизофрении имеет большое значение для понимания молекулярных механизмов патогенеза шизофрении, а также разработки алгоритмов коррекции нарушений одноуглеродного метаболизма у данной категории больных. В таком случае необходимо дополнение схемы аугментации цианокобаламином.

Исследования, посвящённые изучению ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов в генах кобаламинзависимых ферментов ОУМ с шизофренией, проводились лишь в единичных случаях, и данные получены предварительные и достаточно противоречивые. Так, получена положительная ассоциация с развитием шизофрении минорного аллеля полиморфного локуса MTR 2756 A>G (D919G) (rs1805087) в единственном исследовании в восточно-европейской популяции (Польша): 200 пациентов, 300 субъектов здорового контроля (OR = 1,556; 95 % CI = 1,085–2,232; p = 0,0160; p(corr) = 0,032) [2], а также была получена положительная ассоциация этого аллеля с тяжестью негативных симптомов в североамериканской популяции [3].

Полиморфизм гена фермента MTRR 66 A>G (rs1801394) (он же MTRR 203A>G) изучался в связи с шизофренией также только дважды. В исследовании арабской популяции (Сирия) не было обнаружено значимой ассоциации минорного аллеля с шизофренией, но обнаружена пограничная по достоверности ассоциация для комбинированного генотипа двух полиморфизмов CC/GG (MTHFR C677T/ MTRR A66G, OR = 2,24; 95 % CI [0,97; 5,15], p = 0,053, 85 пациентов и 126 субъектов здорового контроля [4]. В исследовании Roffman JL и соавт. (2011) также не было получено положительной ассоциации (n = 219) [2].

В Российской популяции исследований, посвящённых изучению ассоциации генетических полиморфизмов В12-зависимых ферментов ОУМ с шизофренией, не встречается. Учитывая положительные данные об ассоциации полиморфизма MTR 2756A>G с негативной симптоматикой шизофрении, полученные в североамериканской популяции, широкие географические колебания распространённости изучаемых полиморфизмов; а также то, что подтверждена ассоциация другого полиморфизма ключевого фермента фолатного цикла с шизофренией в России и соответственно необходимость разработки методов коррекции нарушений метаболизма фолатов при шизофрении, необходимо изучение ассоциации генетических полиморфизмов MTR 2756 A>G, MTRR 66 A>G с этим заболеванием в российской популяции.

Цель

1. Изучение ассоциации минорных аллелей полиморфизмов фолатного цикла MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G с шизофренией в популяции Нижегородской области путём сравнения с группой здоровых доноров.

2. Сравнительный анализ выраженности симптомов шизофрении у носителей минорных аллелей MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G по шкале PANSS.

Материалы и методы

237 пациентов по полиморфизму rs1805087 MTR 2756 A>G, 229 пациентов по полиморфизму rs1801394 MTRR 66 A>G, 215 доноров по полиморфизму MTR 2756 A>G и 217 доноров по полиморфизму MTRR 66 A>G обследованы методом ПЦР. Пациенты с минорным аллелями MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G обследованы на выраженность негативных симптомов по шкале PANSS.

Результаты

Распределение генотипов полиморфизма MTRR 66 A>G достоверно различается в выборках пациентов и здоровых доноров (χ2 = 8,17; p = 0,017); среди больных шизофренией достоверно чаще распространены гомозиготные GG генотипы и реже – гетерозиготные (χ2 = 7,56; p = 0,06). Носительство дефектного аллеля G полиморфизма MTR 2756 A>G у больных шизофренией также встречается чаще (99/237; 41,8 %), чем у здоровых доноров (71/215; 33,0 %), однако разница не достоверная при имеющемся числе наблюдений   (р = 0,069, χ2 = 3,31; OR = 1,46, 95 %; CI [0,99; 2,14]). Учитывая небольшой объём выборки и весомую разницу, практически приближающуюся к границе статистической значимости, можно предположить, что увеличение объёма выборки позволит получить достоверные результаты.

Согласно шкале позитивных и негативных синдромов PANSS, у пациентов с минорным аллелем G полиморфизма MTR 2756 A>G, обследованных в период стационарного лечения (не менее 10 дней), все негативные симптомы более выражены, чем в подгруппе пациентов-носителей дикого генотипа. При этом достоверными между подгруппами пациентов были различия по пунктам PANSS: P3 (галлюцинаторное поведение: Z = –2,45; p = 0,014), N4 (пассивно-апатическое социальное избегание: Z = –2,32; p = 0,021), G16 (активное социальное избегание: Z = –2,59; p = 0,0096, U-тест Манна-Уитни).

Аналогичным образом была проанализирована ассоциация носительства минорного аллеля G полиморфизма MTRR 66 A>G с выраженностью симптомов (PANSS) у пациентов, обследованных в период стационарного лечения (не менее 10 дней). При этом достоверными между подгруппами пациентов были различия по пунктам PANSS: G4 (напряжение: Z = 2,20; p = 0,028) и G13 (волевые нарушения: Z = 2,42; p = 0,015, U-тест Манна-Уитни).

Заключение

Полученные данные могут свидетельствовать о том, что генетические полиморфизмы В12-зависимых ферментов фолатного цикла могут иметь роль фактора риска заболевания, его тяжести и неблагоприятного прогноза. Учитывая, что только в России получена достоверная ассоциация носительства генотипа GG по полиморфизму MTRR 66 A>G с шизофренией, проблема нарушений обмена фолатов, в частности дефицита кобаламина, при шизофрении в России требует особого внимания.

Литература

1. Kinoshita M. One-carbon Metabolism and Schizophrenia. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2015;117(5):362–368. Japanese.
2. Kempisty B, Sikora J, Lianeri M, et al. MTHFD 1958G>A and MTR 2756A>G polymorphisms are associated with bipolar disorder and schizophrenia.Psychiatr Genet. 2007 Jun;17(3):177–181.
3. Roffman JL, Brohawn DG, Nitenson AZ, et al. Genetic variation throughout the folate metabolic pathway influences negative symptom severity in schizophrenia. Schizophr Bull. 2013 Mar;39(2):330–338. DOI:10.1093/schbul/sbr150
4. Lajin B, Alhaj Sakur A, Michati R, Alachkar A. Association between MTHFR C677T and A1298C, and MTRR A66G polymorphisms and susceptibility to schizophrenia in a Syrian study cohort. Asian J Psychiatr. 2012 Jun;5(2):144–149. DOI: 10.1016/j.ajp.2012.03.002