Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Взаимосвязь носительства генетических полиморфизмов метионин синтазы (MTR) 2756 A>G и метионин синтазы редуктазы (MTRR) 66 A>G с шизофренией и её симптомами среди жителей Нижегородской области

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10055

Полный текст:

Аннотация

Изучение ассоциации минорных аллелей полиморфизмов фолатного цикла MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G с шизофренией в популяции Нижегородской области путём сравнения с группой здоровых доноров. Сравнительный анализ выраженности симптомов шизофрении у носителей минорных аллелей MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G по шкале PANSS.

Для цитирования:


Семеннов И.В., Жиляева Т.В., Благонравова А.С., Мазо Г.Э. Взаимосвязь носительства генетических полиморфизмов метионин синтазы (MTR) 2756 A>G и метионин синтазы редуктазы (MTRR) 66 A>G с шизофренией и её симптомами среди жителей Нижегородской области. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):27-28. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10055

Введение

У пациентов с шизофренией чаще, чем в общей популяции выявляются дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия (интегральный маркер нарушений фолатного цикла), мутации в генах фолатного цикла [1].

Весомый вклад в дефицит фолатов вносят однонуклеотидные полиморфизмы В12-зависимых ферментов фолатного цикла, в частности (метионин синтазы и метионин синтазы редуктазы) – MTR 2756 A>G (rs1805087), MTRR 66 A>G (rs1801394). Изучение роли этих полиморфизмов в качестве факторов риска и неблагоприятного прогноза шизофрении имеет большое значение для понимания молекулярных механизмов патогенеза шизофрении, а также разработки алгоритмов коррекции нарушений одноуглеродного метаболизма у данной категории больных. В таком случае необходимо дополнение схемы аугментации цианокобаламином.

Исследования, посвящённые изучению ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов в генах кобаламинзависимых ферментов ОУМ с шизофренией, проводились лишь в единичных случаях, и данные получены предварительные и достаточно противоречивые. Так, получена положительная ассоциация с развитием шизофрении минорного аллеля полиморфного локуса MTR 2756 A>G (D919G) (rs1805087) в единственном исследовании в восточно-европейской популяции (Польша): 200 пациентов, 300 субъектов здорового контроля (OR = 1,556; 95 % CI = 1,085–2,232; = 0,0160; p(corr) = 0,032) [2], а также была получена положительная ассоциация этого аллеля с тяжестью негативных симптомов в североамериканской популяции [3].

Полиморфизм гена фермента MTRR 66 A>G (rs1801394) (он же MTRR 203A>G) изучался в связи с шизофренией также только дважды. В исследовании арабской популяции (Сирия) не было обнаружено значимой ассоциации минорного аллеля с шизофренией, но обнаружена пограничная по достоверности ассоциация для комбинированного генотипа двух полиморфизмов CC/GG (MTHFR C677T/ MTRR A66G, OR = 2,24; 95 % CI [0,97; 5,15], = 0,053, 85 пациентов и 126 субъектов здорового контроля [4]. В исследовании Roffman JL и соавт. (2011) также не было получено положительной ассоциации (= 219) [2].

В Российской популяции исследований, посвящённых изучению ассоциации генетических полиморфизмов В12-зависимых ферментов ОУМ с шизофренией, не встречается. Учитывая положительные данные об ассоциации полиморфизма MTR 2756A>G с негативной симптоматикой шизофрении, полученные в североамериканской популяции, широкие географические колебания распространённости изучаемых полиморфизмов; а также то, что подтверждена ассоциация другого полиморфизма ключевого фермента фолатного цикла с шизофренией в России и соответственно необходимость разработки методов коррекции нарушений метаболизма фолатов при шизофрении, необходимо изучение ассоциации генетических полиморфизмов MTR 2756 A>G, MTRR 66 A>G с этим заболеванием в российской популяции.

Цель

  1. Изучение ассоциации минорных аллелей полиморфизмов фолатного цикла MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G с шизофренией в популяции Нижегородской области путём сравнения с группой здоровых доноров.
  1. Сравнительный анализ выраженности симптомов шизофрении у носителей минорных аллелей MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G по шкале PANSS.

Материалы и методы

237 пациентов по полиморфизму rs1805087 MTR 2756 A>G, 229 пациентов по полиморфизму rs1801394 MTRR 66 A>G, 215 доноров по полиморфизму MTR 2756 A>G и 217 доноров по полиморфизму MTRR 66 A>G обследованы методом ПЦР. Пациенты с минорным аллелями MTR 2756 A>G и MTRR 66 A>G обследованы на выраженность негативных симптомов по шкале PANSS.

Результаты

Распределение генотипов полиморфизма MTRR 66 A>G достоверно различается в выборках пациентов и здоровых доноров (χ2 = 8,17; = 0,017); среди больных шизофренией достоверно чаще распространены гомозиготные GG генотипы и реже – гетерозиготные (χ2 = 7,56; = 0,06). Носительство дефектного аллеля G полиморфизма MTR 2756 A>G у больных шизофренией также встречается чаще (99/237; 41,8 %), чем у здоровых доноров (71/215; 33,0 %), однако разница не достоверная при имеющемся числе наблюдений   (р = 0,069, χ2 = 3,31; OR = 1,46, 95 %; CI [0,99; 2,14]). Учитывая небольшой объём выборки и весомую разницу, практически приближающуюся к границе статистической значимости, можно предположить, что увеличение объёма выборки позволит получить достоверные результаты.

Согласно шкале позитивных и негативных синдромов PANSS, у пациентов с минорным аллелем G полиморфизма MTR 2756 A>G, обследованных в период стационарного лечения (не менее 10 дней), все негативные симптомы более выражены, чем в подгруппе пациентов-носителей дикого генотипа. При этом достоверными между подгруппами пациентов были различия по пунктам PANSS: P3 (галлюцинаторное поведение: Z = –2,45; = 0,014), N4 (пассивно-апатическое социальное избегание: Z = –2,32; = 0,021), G16 (активное социальное избегание: Z = –2,59; = 0,0096, U-тест Манна-Уитни).

Аналогичным образом была проанализирована ассоциация носительства минорного аллеля G полиморфизма MTRR 66 A>G с выраженностью симптомов (PANSS) у пациентов, обследованных в период стационарного лечения (не менее 10 дней). При этом достоверными между подгруппами пациентов были различия по пунктам PANSS: G4 (напряжение: Z = 2,20; = 0,028) и G13 (волевые нарушения: Z = 2,42; = 0,015, U-тест Манна-Уитни).

Заключение

Полученные данные могут свидетельствовать о том, что генетические полиморфизмы В12-зависимых ферментов фолатного цикла могут иметь роль фактора риска заболевания, его тяжести и неблагоприятного прогноза. Учитывая, что только в России получена достоверная ассоциация носительства генотипа GG по полиморфизму MTRR 66 A>G с шизофренией, проблема нарушений обмена фолатов, в частности дефицита кобаламина, при шизофрении в России требует особого внимания.

Литература

  1. Kinoshita M. One-carbon Metabolism and Schizophrenia. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2015;117(5):362–368. Japanese.
  2. Kempisty B, Sikora J, Lianeri M, et al. MTHFD 1958G>A and MTR 2756A>G polymorphisms are associated with bipolar disorder and schizophrenia.Psychiatr Genet. 2007 Jun;17(3):177–181.
  3. Roffman JL, Brohawn DG, Nitenson AZ, et al. Genetic variation throughout the folate metabolic pathway influences negative symptom severity in schizophrenia. Schizophr Bull. 2013 Mar;39(2):330–338. DOI:10.1093/schbul/sbr150
  4. Lajin B, Alhaj Sakur A, Michati R, Alachkar A. Association between MTHFR C677T and A1298C, and MTRR A66G polymorphisms and susceptibility to schizophrenia in a Syrian study cohort. Asian J Psychiatr. 2012 Jun;5(2):144–149. DOI: 10.1016/j.ajp.2012.03.002

Список литературы

1. Kinoshita M. One-carbon Metabolism and Schizophrenia. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2015;117(5):362–368. Japanese.

2. Kempisty B, Sikora J, Lianeri M, et al. MTHFD 1958G>A and MTR 2756A>G polymorphisms are associated with bipolar disorder and schizophrenia.Psychiatr Genet. 2007 Jun;17(3):177–181.

3. Roffman JL, Brohawn DG, Nitenson AZ, et al. Genetic variation throughout the folate metabolic pathway influences negative symptom severity in schizophrenia. Schizophr Bull. 2013 Mar;39(2):330–338. DOI:10.1093/schbul/sbr150

4. Lajin B, Alhaj Sakur A, Michati R, Alachkar A. Association between MTHFR C677T and A1298C, and MTRR A66G polymorphisms and susceptibility to schizophrenia in a Syrian study cohort. Asian J Psychiatr. 2012 Jun;5(2):144–149. DOI: 10.1016/j.ajp.2012.03.002


Об авторах

И. В. Семеннов
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава РФ
Россия


Т. В. Жиляева
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава РФ
Россия


А. С. Благонравова
ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница №1 г. Н.Новгорода»
Россия


Г. Э. Мазо
ФГБУ «Национальный медицинский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России
Россия


Для цитирования:


Семеннов И.В., Жиляева Т.В., Благонравова А.С., Мазо Г.Э. Взаимосвязь носительства генетических полиморфизмов метионин синтазы (MTR) 2756 A>G и метионин синтазы редуктазы (MTRR) 66 A>G с шизофренией и её симптомами среди жителей Нижегородской области. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):27-28. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10055

Просмотров: 136


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)