Описание пациента

В Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ (НЦ УК) обратилась больная Р. 13 лет с жалобами (со слов матери) на частые приступы во время сна или в момент пробуждения в виде насильственного смеха или плача с последующим развитием тонико-клонического приступа; приступы с выраженной вегетативной симптоматикой на фоне нарушенного сознания с профузной потливостью, тошнотой и повторной многократной рвотой; приступы в виде замираний с остановкой взора до 30 с; отсутствие речи; выраженные проблемы обучаемости. Из анамнеза – генерализованные тонико-клонические приступы развились в возрасте 2 месяцев.

Тип вмешательства (лечение до персонализации)

До обращения в НЦ УК проведена МРТ головного мозга (ГМ) с шагом сканирования 4–5 мм, дано заключение о наличии МРТ-признаков врождённого порока развития ГМ, нарушении органогенеза, обширной фокальной кортикальной дисплазии (Тейлоровская дисплазия) в теменно-височных отделах правого полушария. Скрининг на наследственные болезни обмена – без патологии, по данным кариотипирования – кариотип женский, геномных мутаций не выявлено. Наблюдалась с синдромом Веста, получала политерапию антиэпилептическими препаратами (АЭП), включая фенобарбитал, конвулекс, клоназепам, синактен-депо по схеме внутривенно капельно.

Показания к персонализации

Переносимость политерапии АЭП низкая, эффект после курса синактена-депо кратковременный, со срывом нестойкой ремиссии на последней инфузии препарата. Проводилось эндолюмбальное введение стволовых клеток, осложнённое эпизодом центрального апноэ. В последующие годы пациентка получала политерапию 3 и более АЭП одновременно, отмечалась аггравация приступов при попытках повышения дозировок фенобарбитала, депакина, кеппры. В течение нескольких месяцев до первого обращения в НЦ УК девочка получала в составе политерапии конвулекс по 450 мг 2 раза в день, ламотриджин по 150 мг 2 раза в день, топирамат по 75 мг в сутки. По данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), отмечалась кумуляция вальпроевой кислоты (ВК) до токсического уровня (106 мкг/мл, терапевтический диапазон 50–100 мкг/мл), по УЗИ – вальпроат-индуцированная гепатопатия с гепатомегалией умеренной степени.

Проведено дообследование. По данным видео-ЭЭГ-мониторинга (3 ч), в состоянии пассивного бодрствования и во сне зарегистрирован устойчивый иктальный фокус эпилептиформной активности высокой мощности в лобно-височной области левого полушария с вторичной генерализацией, а также интериктальный фокус эпилептиформной активности высокой мощности в височной области правого полушария ГМ с тенденцией к латерализации по соимённому полушарию. По заключению высокопольной МРТ, выполненной по эпилептическому протоколу, МР картина фокальной кортикальной дисплазии в правых височной, теменной и затылочной долях, склероза правого гиппокампа (ФКД IIIa типа).

Тип персонализации

Проведён поиск частых и редких мутаций в гене MECP2 (экзоны 1–4) методом прямого секвенирования с целью исключения синдрома Ретта (мутации не обнаружены, вариант N/N), а также анализ генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением детоксикации, метаболизма лекарственных препаратов   и алкоголя. Выявлено гетерозиготное носительство мутации гена CYP1A2 (генотип AC), компаунд-гетерозиготность по мутантным полиморфным вариантам гена CYP2С9 (генотип CYP2С9*2/CYP2С9*3) цитохрома P450 печени. Группа риска замедления метаболизма лекарственных препаратов и пищевых ксенобиотиков с печёночным и преимущественно печёночным путём метаболизма – высокая. Диагностирована наследственная комбинированная тромбофилия: гетерозиготное носительство мутации гена FXIII фактора XIII (генотип c.103 G/T); гомозиготное носительство мутации гена PAI1 ингибитора активатора плазминогена (генотип с.-675 4G/4G); гетерозиготное носительство мутации гена FGB, кодирующего фибриноген (генотип c.-455 G/A); гетерозиготное носительство мутации гена ITGA2 интегрина альфа-2 (генотип c.759 C/T); компаунд-гетерозиготное носительство мутации гена MTHFR метилентетрагидрофолатредуктазы (генотип c.677 C/T, c.1298 A/C); гомозиготное носительство мутации гена MTRR редуктазы метионинсинтазы (генотип c.66 G/G). Пациентка направлена в ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» МЗ РФ (г. Тюмень), где проведена лобно-париетальная костно-пластическая трепанация черепа, функциональная гемисферэктомия справа. Клинический диагноз: G40.2 симптоматическая фокальная правополушарная эпилепсия с простыми комплексными аутомоторными приступами (псевдо-абсансы), простыми фокальными психо-вегетативными приступами по типу смеха или плача без вторичной генерализации, вторично-генерализованные тонико-клонические припадки (в анамнезе), фармакорезистентная. Фоновая патология: обширная фокальная кортикальная дисплазия IIb типа в височной, теменной и затылочной долях правого полушария в сочетании со склерозом правого гиппокампа, состояние после лобнопариетальной костнопластической трепанации черепа, функциональной гемисферэктомии справа. Спастический тетрапарез 3-й степени слева, 2-й степени справа, грубая задержка психомоторного и речевого развития, умственная отсталость, дизрафический статус. Назначен конвулекс 600 мг/сут (300–300), топамакс 200 мг/сут (100–100), ламиктал 300 мг/сут (150–150).

Изменения после персонализации

На фоне указанной терапии отмечалась кумуляция ВК и ламотриджина до токсического уровня (уровень ламотриджина составил 11,95 мкг/мл при терапевтическом диапазоне 4–10 мкг/мл), что послужило поводом для изменения схемы дозирования ламотриджина и снижения суточной дозы до 100 мг/сут, суточная доза конвулекса ретард уменьшена до 450 мг (300–150). Ввиду сохранения тенденции к кумуляции ВК через 2–3 ч после утреннего приёма 300 мг конвулекса ретард, ребёнок переведён на трёхкратный приём по 150 мг с сохранением прежней суточной дозы, ламотриджин отменён, после чего уровень пиковой концентрации ВК снизился до 88 мкг/мл (верхняя полоса референсного коридора). В качестве адъювантной терапии продолжен приём топирамата в суточной дозе 200 мг/сут.

Динамика

Несмотря на низкую переносимость препарата (снижение массы тела, эмоционально-волевые расстройства с дисфорией и нарушением центрального контроля над функциями тазовых органов, дерматопатия), по данным клинической картины и нейрофизиологического обследования со стороны симптоматической эпилепсии, динамика позитивная. Отмечается снижение индекса эпилептиформной активности, ребёнок спокоен, гипервозбудимости, вскрикиваний, смеха и плача нет. Проведено постепенное снижение дозы топирамата до 100 мг/сут.

Заключение

Представленный клинический случай является ярким примером персонализированного подхода к проводимой терапии, демонстрирующим важность титрования препарата и молекулярно-генетического тестирования для достижения наилучшего результата в лечении пациента.