Введение

Тардивная дискинезия (ТД) встречается у 20–30 % больных, получающих длительную антипсихотическую терапию [1]. Определённая роль принадлежит генетическим факторам, которые могут быть связаны с чувствительностью к развитию экстрапирамидной симптоматики [2, 3]. Разработка методов, позволяющих персонифицировать психофармакотерапию, является принципиальной задачей фундаментальной и трансляционной психиатрии [4].

Ингибирование мускариновых рецепторов связывают с различными нейропсихиатрическими расстройствами, включая делирий, деменцию, депрессию, биполярное расстройство и шизофрению. В частности, было обнаружено, что полиморфизмы генов рецептора M1 (CHRM1) связаны с психической симптоматикой и когнитивной функцией у пациентов с шизофренией, рецептора M4 (CHRM4) – с шизофренией и рецептора M2 (CHRM2) – с активностью вегетативной нервной системы у пациентов с шизофренией при высоких дозах антипсихотиков. Существует гипотетическая модель, предполагающая вовлечение мускариновых рецепторов в развитие побочных двигательных расстройств [5]. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с повышением активности М1 рецепторов или снижением М2 рецепторов, могут увеличивать риск развития тардивной дискинезии.

Цель

Выявление ассоциации полиморфизмов генов мускариновых рецепторов (CHRM1 и CHRM2) с развитием антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у больных шизофренией.

Материалы и методы

Исследование проводилось в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации, разработанными для экспериментов с участием человека. Пациенты набирались в трёх психиатрических больницах, расположенных в Томской, Кемеровской и Читинской областях Сибири. У всех обследуемых было получено информированное согласие. Критериями включения были клинический диагноз шизофрении (МКБ-10: F20) и возраст в диапазоне от 18 до 75 лет.

Было проведено клинико-биологическое обследование 449 больных шизофренией, получающих длительную антипсихотическую терапию (более 6 месяцев). Согласно Шкале непреднамеренных двигательных расстройств (abnormal involuntary movement scale – AIMS) пациенты были разделены на две группы: 121 пациент с тардивной дискинезией (основная группа) и 328 больных без двигательных расстройств (группа сравнения). Генотипирование 6 полиморфных вариантов гена CHRM1 (rs2075748, rs544978, rs2067477, rs2067479, rs2186410, rs542269) и 8 полиморфизмов гена CHRM2 (rs2061174, rs324650, rs2350780, rs1824024, rs7810473, rs2350786, rs324640, rs1378650) проводили методом ПЦР в режиме реального времени на приборе StepOnePlus (Applied Biosystems, USA) и TheMassARRAY® Analyzer 4 (Agena Bioscience, USA).

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета SPSS 20.0 для Windows. Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемых генов равновесному распределению Харди-Вайнберга использовался модифицированный критерий «хи-квадрат». Сравнение частот генотипов и аллелей двух анализируемых групп проводили с помощью критерия Фишера. Для оценки эффекта влияния генетического полиморфизма на риск развития ТД был рассчитан показатель «отношение шансов» (odds ratio, OR) и 95 % доверительный интервал (confidence intervals, CIs). Критический уровень значимости составил 0,05.

Результаты

При анализе распределения исследуемых полиморфизмов генов было выявлено соответствие закону Харди-Вайнберга, за исключением полиморфных вариантов rs544978, rs2067477 и rs2186410 гена CHRM1, вследствие чего они были исключены из анализа. У пациентов с дискинезией наблюдается более низкая частота встречаемости генотипа GG (rs1824024) гена CHRM2 по сравнению с пациентами без двигательных расстройств (2 = 6,161, p = 0,046). Этот генотип обладает протективным эффектом относительно риска развития ТД (OR = 0,4, 95% CI: 0,19 – 0,88). Так же была выявлена более низкая частота встречаемости генотипа CC (rs2061174) этого же гена (2 =6,027, р = 0,04). Частота встречаемости аллеля T была значимо выше у пациентов основной группы (2 = 3,84, p = 0,04). Этот аллель обладает предиспонирующим эффектом относительно антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии (OR = 1,38, 95 % CI: 1,1–1,9).

При анализе остальных полиморфизмов генов CHRM1 и CHRM2 у групп пациентов с ТД и больных без неё значимых различий выявлено не было.

Заключение

В нашем исследовании была выявлена ассоциация между геном CHRM2 и риском развития тардивной дискинезии. Повышение или понижение частот встречаемости некоторых генотипов у пациентов с ТД демонстрирует протективный и предиспонирующий эффекты относительно риска развития побочных двигательных расстройств. Однако точная роль мускариновых рецепторов в патогенезе тардивной дискинезией требует дальнейших исследований.

Литература

1.           Maren Carbon, John M. Kane, Stefan Leucht, Christoph U. Correll. Tardive dyskinesia risk with firstand second-generation antipsychotics in comparative randomized controlled trials: a meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17(3):330–340.

2.           ИвановаС.А., ФедоренкоО.Ю., БоханН.А., ЛуненА. Фармакогенетикатардивнойдискинезии. – Томск: 2015.

3.           Lanning RK, Zai CC, M ller DJ. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: an updated review of the literature. Pharmacogenomics. 2016;17(12):1339–1351.

4.           Иващенко Д.В., Кибитов А.О., Сычёв Д.А. Фармакогенетика антипсихотиков на практике: обзор современной доказательной базы и перспектив персонализации фармакотерапии шизофрении // Психическое здоровье. 2017;15(2):91–95.

5.           Loonen AJM, Ivanova SA. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia. CNS Spectr. 2013;18(1):15–20.