Описание пациента

Пациентка Н., наблюдается у психоневролога с диагнозом – органическое поражение ЦНС. В анамнезе: у отца работа была связана с профвредностями; в течение беременности отмечалась малая прибавка массы тела, слабые шевеления плода; родилась в срок, с дефицитом массы тела 2,550 кг, низкой оценкой по Апгар, диспластичным фенотипом, сонливая; росла ослабленной (до года перенесла правостороннюю пневмонию, гастроэнтероколит), с задержкой физического, двигательного, психоэмоционального и речевого развития. Наблюдается: у психоневролога (инвалидность оформлена по диагнозу – органическая патология головного мозга резидуального характера, с вегетативной дисфункцией, дисфорией); у кардиолога – с выраженной артериальной гипертензией, тахикардией, аритмией; у гастроэнтеролога – с гастродуоденитом, синдромом раздраженного кишечника; у эндокринолога с гипотиреозом. При осмотре: физическое развитие и размеры окружности головы отстают на -3SD; умеренная гиперэкстензия суставов, нарушения моторики (неустойчивая походка, крупные и мелкие движения даются с трудом), тремор рук, слабость коленных суставов (подвывих надколенника). Диспластична (гарголоидный лицевой фенотип), гипомимична, с 20 лет диффузно седеют волосы. IQ низкий, зависима от матери, вялость, расторможенность, навязчивые движения (особенно при волнении, теребит руки, отмечается гипергидроз).

Тип вмешательства

Применяемое лечение до персонализации: гипотензивные, антидепрессанты, нейролептики.

Показания к персонализации

Необходимость индивидуального подхода в фармакотерапии сочетанной патологии: слабый эффект при проводимом симптоматическом лечении в отношении гипертензии и коррекции поведенческих нарушений, плохая переносимость некоторых лекарств.

Тип персонализации

Какой метод использован для персонализации терапии: Молекулярно-генетическое исследование биоматериала пациентки (кровь с ЭДТА) с применением полимеразной цепной реакции методом RT PCR включало генотипирование по 51 маркеру (однонуклеотидные полиморфизмы генов, которые влияют на эффективность различных препаратов и на скорость метаболизма). Формирование набора однонуклеотидных полиморфизмов, включённых в исследуемую панель, лабораторная диагностика и трактовка выявленных полиморфизмов на основе доказательных данных метаанализов и данных полногеномного поиска ассоциаций GWAS (genomewide association studies) проводились в Лаборатории молекулярной патологии «ГЕНОМЕД»

Изменения после персонализации

Из исследованного набора, включающего 51 однонуклеотидный сайт для типирования полиморфизма генов, участвующих в молекулярных механизмах фармакокинетики и фармакодинамики ответа на лекарственные средства, выявлено 22 редких варианта – 6 гомозиготных и 16 гетерозиготных, причём со значимым патологическим эффектом ассоциировано 5, из них 2 – с выраженным токсическим эффектом, с протективным эффектом – 1. С артериальной гипертензией ассоциированы выявленные у пациентки особенности генотипа: гомозиготная делеция (DD) rs4646994 гена ACE, гетерозиготный полиморфизм гена ADRB1, ADRB2, AGTR1, гетерозиготный (AG) полиморфизм гена CYP11B2, которые определяют различные механизмы патогенеза и ответа на различные классы антигипертензивных препаратов. Гетерозиготный (CT) полиморфизм гена CYP2D6 «медленный» аллельный вариант *4/*1 определяет снижение активности изофермента цитохром Р-450, замедленный метаболизм с накоплением препаратов-субстратов этого фермента с развитием нежелательных лекарственных реакций, что объясняет отмеченные у пациентки в анамнезе неблагоприятные реакции в виде макулопапулезных высыпаний, тремора, нарушения сердечного ритма, поведенческих изменений от заторможенности до ажитации. Генетические особенности пациентки требуют выбора альтернативного препарата с другим метаболизирующим ферментом или снижения дозы до 50 %, а также обязательного учёта сочетанного действия с другими фармпрепаратами (возможна конкуренция с ухудшением детоксицирующего действия). При лечении обследованной пациентки это касается назначения нейролептиков, анксиолитиков (показана замена на трициклические антидепрессанты (циталопрам или сертралин), нормальная биотрансформация которых обусловлена активным вариантом гена CYP2C9); сердечно-сосудистых препаратов: бета-блокаторов (метопролол), антиаритмических (флекаинид). Полиморфизм гена CYP11B2 определяет слабый ответ на диуретики (спиронолактон, фуросемид), а вариант (GG) гена ADD1 определяет менее значительное снижение артериального давления при приёме гидрохлоротиазидных диуретиков, пациентке показано соблюдение низкосолевой диеты.

Динамика

Как изменилось состояние пациента (улучшение, ухудшение, без изменений) после коррекции терапии на основе персонализации?

Рекомендации по фармакотерапии переданы матери-опекуну недееспособной пациентки для коррекции лечения врачами-специалистами. Со слов матери – психиатр отменил нейролептик анксиолитик Атаракс (гидроксизин) и Эглонил (сульпирид), т. к. оба эти препарата метаболизируются одним изоферментом — цитохром Р-450, который у пациентки генетически детерминирован как «медленный» аллельный вариант *4/*1 (при генотипировании выявлен гетерозиготный (CT) полиморфизм гена CYP2D6), что определяет снижение активности фермента, с накоплением его субстратов и развитием нежелательных лекарственных реакций, особенно при приёме двух препаратов, метаболизируемых этим же ферментом – анксиолитик Атаракс заменён на антидепрессант Циталопрам. За прошедшие 6 мес. ни ухудшения психоневрологического статуса, ни побочных нежелательных реакций не отмечалось. К терапевту и кардиологу, по поводу коррекции гипотензивной терапии с результатами генотипирования пациентка с матерью пока не являлись.

Заключение

Полезны ли технологии персонализации терапии

Технологии, несомненно, полезны – при условии комплаентности пациента (или его опекуна); преемственности передачи информации по молекулярно-генетическому обследованию пациента между врачами; коллегиальных взаимоотношений между разными специалистами, которые назначают лечение одному пациенту; обратной связи для оценки результатов обследования и коррекции терапии.

Необходимо наряду с гибким и достаточно широким выбором полиморфизмов для типирования генов, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, активно разрабатывать компьютерные программы и алгоритмы для трактовки полученных результатов в комплексных обследованиях в целях перехода от констатации найденных особенностей к реальному практическому применению, что в настоящее время пока внедрено очень узко (например, расчёт дозы варфарина www.WarfarinDosing.org).