Отдаленный прогноз при инфаркте миокарда: значение генетических факторов

Введение

Вопрос долгосрочной выживаемости пациентов после инфаркта миокарда (ИМ) является важной проблемой современной медицины. К сегодняшнему дню накоплено много знаний о факторах, определяющих неблагоприятный прогноз, активно разрабатываются стратегии их нивелирования. Тем не менее, статистические показатели смертности в течение 1 года после ИМ сохраняются на высоком уровне. Это диктует необходимость углублённого поиска факторов, оказывающих влияние на течение долгосрочного постинфарктного периода. Представляется весьма важным и актуальным направить вектор поиска предикторов неблагоприятного прогноза ИМ в сторону генетических факторов. Наибольший интерес вызывает изучение роли полиморфизма генов, кодирующих процессы фармакокинетики и фармакодинамики основных групп лекарственных препаратов, применяемых в лечении ИМ.

Цель

Цель исследования: оценить прогностическое значение полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST).

Материалы и методы

В открытое проспективное исследование было включено 145 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет, находившихся на стационарном лечении по поводу ИМпST. С первого дня госпитализации пациенты получали все рекомендованные препараты, улучшающие прогноз после перенесённого ИМ: статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии, а также бета-адреноблокаторы. В исследование не включали пациентов с тяжёлой сопутствующей патологией, имеющей самостоятельное негативное влияние на прогноз, а также принимающих лекарственные средства, способные вызвать значимые межлекарственные взаимодействия с указанными группами лекарственных препаратов. Пациенты находились под наблюдением в течение 12 мес. после перенесённого ИМ. Для оценки прогноза в исследование была введена комбинированная конечная точка (МАСЕ), включающая в себя крупные острые коронарные события – сердечно-сосудистую летальность, нефатальный ИМ, незапланированную реваскуляризацию коронарного русла и госпитализацию по поводу прогрессирующей стенокардии. Генотипирование выполнено методом ПЦР. Статистическая обработка материала проводилась при помощи программы Statsoft Statistica 10.0. Анализ различия частот качественных признаков в двух независимых группах проводился с использованием критерия 2 по Пирсону или точного критерия Фишера (при значении абсолютных частот в таблице сопряжённости менее 5). Для выявления факторов, ассоциированных с прогнозом, использовался регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса, рассчитывался относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода и его 95 % доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты

Средний возраст респондентов составил 61,0 (8,5) лет. Из них 106 (73,1 %) мужчин и 39 (26,9 %) женщин. Частота встречаемости МАСЕ за год составила 44,1 % (n = 64). При комплексном анализе течения постинфарктного периода с учётом частоты свершения событий комбинированной конечной точки МАСЕ установлена достоверная связь годового исхода ИМ с полиморфизмом генов АСЕ (D/I) и ADRB1 (Ser49Gly). Генотип II гена АСЕ (D/I), в отличие от генотипов ID и DD, был статистически значимо ассоциирован с благоприятным годовым исходом после ИМ: ОР = 0,43 (0,21; 0,90), р = 0,007. Аллельный анализ по данному гену не выявил влияния на исходы (р > 0,05). Значимое влияние на течение постинфарктного периода обнаружено для полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1, как на уровне генотипа, так и на уровне аллелей. Носительство аллеля Gly и генотипа GlyGly было ассоциировано со статистически значимо меньшей частотой возникновения МАСЕ в годовом постинфарктном периоде (р < 0,05). В свою очередь, носительство аллеля Ser увеличивало вероятность наступления МАСЕ в 1,66 раз (ОР = 1,66 [1,04; 2,63] р = 0,016). Значимого влияния полиморфных генов SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) на частоту возникновения МАСЕ не обнаружено (р > 0,05). Очевидно, что генетические факторы могут быть не единственными, определяющими годовой прогноз ИМ. Из факторов негенетической природы статистически значимое влияние на исходы продемонстрировали реперфузионная терапия, фракция выброса (ФВ) левого желудочка, 3-я степень митральной регургитациии, 1-я степень трикуспидальной регургитации (р < 0,05). По ранее принимаемой до ИМ терапии, наличию сопутствующей патологии, клинико-демографическим и анамнестическим данным, результатам других инструментальных и лабораторных методов обследования группы не имели статистически значимых отличий (р > 0,05). Для всех генетических и негенетических показателей, статистически значимо отличающихся у пациентов с благоприятным и неблагоприятным годовым исходом ИМпST, проведён однофакторный регрессионный анализ. Признаки, прошедшие однофакторный анализ, включены в многофакторный регрессионный анализ в модели пропорционального риска Кокса для выявления факторов, имеющих независимую ассоциацию с прогнозом. Независимую ассоциацию с однолетним исходом ИМпST, по результатам многофакторного анализа, имели генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D), реперфузионное лечение на госпитальном этапе и фракция выброса левого желудочка менее 44 %. Генотип II гена АСЕ (I/D) имел независимую от других причин ассоциацию с благоприятным годовым прогнозом ИМпST: ОР = 0,33 (0,14; 0,77).

Заключение

Таким образом, для оценки годового прогноза после перенесённого ИМпST, наряду с другими факторами, следует учитывать генетические особенности пациента. С целью улучшения 12-месячного прогноза и оптимизации терапии пациентов с ИМпST посредством персонализированного подхода к выбору лекарственных препаратов, в частности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов, можно рекомендовать проведение генетического анализа с определением полиморфизма генов АСЕ (I/D), ADRB1 (Ser49Gly).