Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Метилирование гена LTB4R как маркёра потенциальной чувствительности трижды негативного рака молочной железы к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2018-10008

Полный текст:

Аннотация

Проведено исследование профиля метилирования ДНК в промоторной области гена лейкотриенового рецептора (LTB4R). На настоящий момент не существует диагностических панелей для подтверждения статуса метилирования генов лейкотриеновых рецепторов B4. Тонкое картирование аномального деметилирования в промоторном регионе генов LTB4R и LTB4R2 позволяет создать эффективную тест-систему на основе МЧ-ПЦР для выявления таких трижды негативных опухолей молочной железы, в которых наблюдается эктопическая экспрессия данных генов, что в перспективе будет являться целью для ингибиторов лейкотриеновых рецепторов. Такой упрощённый способ диагностики позволит проводить клинические испытания, направленные на индивидуализацию лечения трижды негативных опухолей молочной железы путём введения ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в качестве противоопухолевых агентов.

Для цитирования:


Калинкин А.И., Сигин В.О., Стрельников В.В., Игнатова Е.О., Кекеева Т.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В., Поддубская Е.В., Кузнецова Е.Б., Танас А.С. Метилирование гена LTB4R как маркёра потенциальной чувствительности трижды негативного рака молочной железы к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2018;(2):21-22. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2018-10008

Введение

Эйкозаноиды, а в особенности лейкотриены, вовлечены в опухолевое развитие и прогрессию. Показано, что гены лейкотриеновых рецепторов B4(LTB4R и LTB4R2) регулируют прогрессию опухоли с помощью стимулирования клеточной пролиферации, выживаемости, миграции и метастазирования [1]. Чрезмерная экспрессия LTB4R2 повышает инвазивность клеток рака молочной железы (РМЖ) через сигнальный путь IL-8 [2]. Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов активно тестируются в качестве противоопухолевых препаратов. В частности, антагонисты лейкотриеновых рецепторов снижают пролиферацию опухолевых клеток в клеточной культуре MCF7/DOX [3].

Цель

Анализ профиля метилирования ДНК в промоторной области гена лейкотриенового рецептора (LTB4R).

Материалы и методы

В основу исследования лёг способ бисульфитного секвенирования ограниченных выборок геномных локусов Xmal-RRBS [4] на 170 образцах РМЖ и 10 образцах нормальной молочной железы. Статус метилирования СpG-динуклеотидов был определён с помощью пакета программ Bismark [5]. Идентификация эпигенетических молекулярных подтипов РМЖ была выполнена с помощью иерархического кластерного анализа. Для подтверждения статуса аномального деметилирования использовался метод секвенирования по Сэнгеру

Результаты

При широкогеномном анализе метилирования ДНК был выделен кластер с трижды негативными образцами РМЖ, в которых гены LTB4R и LTB4R2 обладают неметилированным состоянием CpG-динуклеотидом в промоторной области, что может приводить к эктопической экспрессии данных генов. С помощью бисульфитного секвенирования по Сэнгеру аномальное деметилирование было подтверждено в участках c.118, с.122, c.149, c.185 и c.187 относительно сайта начала транскрипции LTB4R.

Заключение

На настоящий момент не существует диагностических панелей для подтверждения статуса метилирования генов лейкотриеновых рецепторов B4. Тонкое картирование аномального деметилирования в промоторном регионе генов LTB4R и LTB4R2 позволяет создать эффективную тест-систему на основе МЧ-ПЦР для выявления таких трижды негативных опухолей молочной железы, в которых наблюдается эктопическая экспрессия данных генов, что в перспективе будет являться целью для ингибиторов лейкотриеновых рецепторов. Такой упрощённый способ диагностики позволит проводить клинические испытания, направленные на индивидуализацию лечения трижды негативных опухолей молочной железы путём введения ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в качестве противоопухолевых агентов.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 18-15-00430.

Литература

1.           Moore GY, Pidgeon GP. Cross-Talk between Cancer Cells and the Tumour Microenvironment: The Role of the 5-Lipoxygenase Pathway. International journal of molecular sciences. 2017;18(2). DOI: 10.3390/ijms18020236

2.           Kim H, Choi JA, Park GS, Kim JH. BLT2 up-regulates interleukin-8 production and promotes the invasiveness of breast cancer cells. PLoS One.2012;7:e49186. DOI: 10.1371/journal.pone.0049186

3.           Kim H, Park GS, Lee JE, Kim JH. A leukotriene B4 receptor-2 is associated with paclitaxel resistance in MCF-7/DOX breast cancer cells. Br J Cancer. 2013;109:351–359. DOI: 10.1038/bjc.2013.333

4.           Alexander S Tanas, Marina E Borisova, Ekaterina B Kuznetsova, et al. Rapid and affordable genome-wide bisulfite DNA sequencing by XmaI-reduced representation bisulfite sequencing. Epigenomics. 2017;9(6):833–847.

5.           Krueger F, Andrews SR. Bismark: a flexible aligner and methylation caller for Bisulfite-Seq applications. Bioinformatics. 2011;27:1571–1572.

Список литературы

1. Moore GY, Pidgeon GP. Cross-Talk between Cancer Cells and the Tumour Microenvironment: The Role of the 5-Lipoxygenase Pathway. International journal of molecular sciences. 2017;18(2). DOI: 10.3390/ijms18020236

2. Kim H, Choi JA, Park GS, Kim JH. BLT2 up-regulates interleukin-8 production and promotes the invasiveness of breast cancer cells. PLoS One.2012;7:e49186. DOI: 10.1371/journal.pone.0049186

3. Kim H, Park GS, Lee JE, Kim JH. A leukotriene B4 receptor-2 is associated with paclitaxel resistance in MCF-7/DOX breast cancer cells. Br J Cancer. 2013;109:351–359. DOI: 10.1038/bjc.2013.333

4. Alexander S Tanas, Marina E Borisova, Ekaterina B Kuznetsova, et al. Rapid and affordable genome-wide bisulfite DNA sequencing by XmaI-reduced representation bisulfite sequencing. Epigenomics. 2017;9(6):833–847.

5. Krueger F, Andrews SR. Bismark: a flexible aligner and methylation caller for Bisulfite-Seq applications. Bioinformatics. 2011;27:1571–1572.


Об авторах

А. И. Калинкин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия


В. О. Сигин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


В. В. Стрельников
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ
Россия


Е. О. Игнатова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» МЗ РФ
Россия


Т. В. Кекеева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


М. В. Немцова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия


Д. В. Залетаев
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ
Россия


Е. В. Поддубская
ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия


Е. Б. Кузнецова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия


А. С. Танас
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


Для цитирования:


Калинкин А.И., Сигин В.О., Стрельников В.В., Игнатова Е.О., Кекеева Т.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В., Поддубская Е.В., Кузнецова Е.Б., Танас А.С. Метилирование гена LTB4R как маркёра потенциальной чувствительности трижды негативного рака молочной железы к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2018;(2):21-22. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2018-10008

Просмотров: 16


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)