Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии

Роль изоферментов цитохрома P450 в метаболизме лекарственных средств

Большинство лекарственных средств (ЛС), попадая в организм человека, подвергаются метаболизму (также называемому биотрансформацией), в ходе которого происходит изменение фармакологической активности ЛС, снижение липофильности, повышение гидрофильности молекул ЛС, что способствует выведению ЛС из организма. Некоторые ЛС не подвергаются метаболизму и выводятся в неизмененном виде с мочой или с желчью [1].

Биотрансформация осуществляется в основном в печени, но может происходить и в других органах (кишечник, лёгкие, почки, кожа и др.) [2, 3]. Реакции биотрансформации принято разделять на реакции I и II фазы (рис. 1). В I фазу биотрансформации происходят реакции окисления, восстановления и гидролиза в результате которых ЛС трансформируются в более полярные и более гидрофильные соединения. Основными ферментами реакций окисления I фазы биотрансформации считают изоферменты цитохрома P450, алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, аминооксидазы, реакций восстановления — нитро- и азоредуктазы, гидролиза — эстеразы [4]. Во II фазу биотрансформации происходят реакции конъюгации с более гидрофильными молекулами, в результате образуются конъюгаты, легко выводимые с мочой или с желчью. Основными ферментами II фазы принято считать глюкуронилтрансферазы, глутатионтрансферазы, сульфотрансферазы, эпоксидгидролазы, ацетилтрансферазы, метилтрансферазы [4]. Не всегда реакции I и II фаз биотрансформации протекают последовательно. Некоторые ЛС не подвергаются I фазе биотрансформации, и их метаболизм осуществляется исключительно за счёт реакций II фазы, и наоборот, биотрансформация некоторых ЛС может осуществляться только за счёт реакций I фазы [1].

Важнейшими ферментом биотрансформации является цитохром P450, который имеет более 1 000 изоферментов, 5 из которых (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2) метаболизируют до 90% всех ЛС (табл. 1).

По данным анализа 200 самых часто назначаемых ЛС в США (2002 г.) метаболизму подвергаются около 73% ЛС, из них около 75% ЛС метаболизируется изоферментами цитохрома P450. Изоферменты семейства CYP3A метаболизируют 46% ЛС, CYP2C9 — 16%, CYP2C19 и CYP2D6 — 12%, изоферменты семейства CYP1A - 9%, CYP2B6 и CYP2E1 - 2% [5].

Для изоферментов цитохрома P450 характерна субстратная специфичность, т. е. способность связываться и трансформировать молекулы определённой формы, заряда, гидрофильных/гидрофобных характеристик [7]. Некоторые изоферменты цитохрома P450 обладают субстратной стереоспецифичностью, например, CYP2C9 метаболизирует S-варфарин (более активный энантиомер варфарина), а R-варфарин метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4 [8]. Большинство изоферментов проявляют широкую субстратную специфичность, т.е. каждый изофермент может метаболизировать широкий спектр ксенобиотиков, включая ЛС (табл. 2). Активность изоферментов цитохрома P450 может изменяться в широких пределах при действии индукторов и ингибиторов, в результате чего изменяется метаболизм субстратов изоферментов CYP, что может стать причиной МВ.

Изофермент CYP3A4 метаболизирует около 40—50% ЛС, применяемых в клинической практике, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов [9], макролидные антибиотики [10], статины (симвастатин, аторвастатин и ловастатин [11]), некоторые «новые» пероральные антикоагулянты из группы блокаторов фактора Xa (ривароксабан, апиксабан и в меньшей степени эдоксабан [12]). Наиболее значимыми индукторами CYP3A4 являются карбамазепин [13], фенобарбитал [14], фенитоин [15], рифампицин [16], экстракт зверобоя [17]. К ингибиторам CYP3A4 относятся некоторые противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол [18]), ингибиторы протеаз (индинавир, нелфинавир, ритонавир [19]), кларитромицин [20].

CYP2C9 — главный фермент метаболизма многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС): целекоксиб [21], диклофенак [22], ибупрофен [23], лорноксикам [24], мелоксикам [25], напроксен [26]), S-варфарина [27], многих сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины (глибенкламид [28], глимепирид [29], глипизид [30], толбутамид [31]), блокаторов рецепторов ангиотензина II (ирбесартан [32], лозартан [33]), флувастатина [34], фенитоина [35, 36], тамоксифена [37], циклофосфамида [38, 39]. Важнейшим индуктором CYP2C9 является рифам-пицин [40]. Флуконазол [41] и амиодарон являются значимыми ингибиторами CYP2C9.

CYP2C19 — основной фермент метаболизма ингибиторов протонной помпы, которые также являются ингибиторами данного изофермента (т.н. аутоингибиторы). Индуцируется карбамазепином, преднизолоном, рифампицином [1].

CYP2D6 метаболизирует до 20% ЛС, включая трициклический антидепрессант амитриптилин, нейролептики, Р-адреноблокаторы. CYP2D6 метаболизирует кодеин до активного метаболита морфина [42]. Флуоксетин [43], хинидин [43] и бупропион [45] ингибируют CYP2D6. В отличие от других изоферментов, CYP2D6 не имеет достоверных индукторов [46] (есть спорные данные о слабой индукции CYP2D6 дексаметазоном и рифампицином [47]), однако активность данного изофермента усиливается при беременности [48].

CYP1A2 не имеет эндогенных субстратов и метаболизирует преимущественно ксенобиотики, в том числе теофиллин, кофеин, парацетамол. Аутоиндукторами CYP1A2 являются полициклические ароматические углеводороды (основной компонент вдыхаемого табачного дыма), которые под действием CYP1A2 трансформируются в канцерогенные соединения [49]. Кроме компонентов табачного дыма, CYP1A2 индуцируют мясо, приготовленное на огне [50], брокколи [51]. Ципрофлоксацин и флувоксамин ингибируют CYP1A2 [52]. 

Для многих изоферментов цитохрома P450 характерен полиморфизм генов, что может обусловливать межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС и некоторые межлекарственные взаимодействия (МВ) [55]. Наличие однонуклеотидных полиморфизмов в гене, кодирующем определённый изофермент, может приводить к синтезу ферментов с изменённой активностью, что приведёт к изменению фармакокинетики метаболизируемых данным изоферментом ЛС. В клинической практике для некоторых ЛС [34] возможно проведение фармакогенетического тестирования с целью выявления генетических полиморфизмов, что позволяет прогнозировать фармакологический ответ на данные ЛС, повысить эффективность и безопасность фармакотерапии [1].

Изоферменты цитохрома P450 играют ключевую роль в метаболизме многих ЛС, применяемых в клинической практике. Изменение активности данных изоферментов лежит в основе МВ на уровне биотрансформации, поэтому для безопасной фармакотерапии важно изучать влияние ЛС на изоферменты цитохрома P450 [1].

Ингибирование изоферментов цитохрома P450

Частым механизмом клинически значимых МВ является ингибирование изоферментов цитохрома P450 (рис. 2). При этом наблюдается снижение метаболизма ЛС-субстратов ингибируемого изофермента, что приводит к увеличению концентрации данных ЛС в плазме и токсическому действию [1].

Ингибирование изоферментов может быть обратимым и необратимым. Обратимое ингибирование по механизму может быть конкурентным, неконкурентным и внеконкурентным. При конкурентном обратимом ингибировании ЛС-ингибитор и ЛС-субстрат конкурируют за связь с активным центром изофермента, поэтому данный тип ингибирования может быть преодолён повышением концентрации ЛС-субстрата. Механизм неконкурентного обратимого ингибирования заключается в связывании ингибитора с нефункциональной частью изофермента цитохрома P450, что приводит к изменению конформации активного центра и препятствует связыванию с ним ЛС-субстрата, поэтому данный тип ингибирования не может быть преодолён повышением концентрации ЛС-субстрата. Внеконкурентное ингибирование изоферментов цитохрома P450 наблюдается при связывании ингибитора с комплексом изофермент-субстрат.

Необратимое ингибирование бывает истинным и квазинеобратимым. При истинном необратимом ингибировании ингибитор, либо его промежуточные метаболиты, ковалентно связываются с гемом изофермента цитохрома P450, тем самым инактивируя его. При квазинеобратимом образуется прочная нековалентная связь ингибитора с изоферментом цитохрома P450. При необратимом ингибировании время восстановления активности изофермента зависит от времени синтеза нового изофермента.

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450 (табл. 3) классифицируют степени ингибирования ЛС-субстратов данных изоферментов in vivo: применение сильных ингибиторов приводит к увеличению AUC ЛС-субстрата более чем в 5 раз (снижение клиренса на >80%), умеренные ингибиторы в 2—5 раз (снижение клиренса на 50—80%), слабые ингибиторы в 1,25—2 раза (снижение клиренса на 20—50%) [56].

Индукция изоферментов цитохрома P450

В результате индукции изоферментов цитохрома P450 наблюдается абсолютное увеличение количества и/или каталитической активности изоферментов и связанное с этим снижение концентрации ЛС-субстратов данных изоферментов. Индукция изоферментов в большинстве случаев клинически выражается в ослаблении фармакологических эффектов ЛС-субстратов (рис. 3). В некоторых случаях индукция изоферментов цитохрома P450 приводит к усилению фармакологических эффектов (в случае образования активных метаболитов) и даже к токсическим эффектам. Например, индукция CYP2E1 приводит к усилению метаболизма парацетамола и повышенному образованию гепато- токсичного метаболита N-ацетил-пара-бензохинона имина [57].

Наиболее значимым механизмом индукции изо-ферментов цитохрома P450 является взаимодействие индуктора со специфическими внутриклеточными рецепторами, представляющими собой белки регуляторы транскрипции (прегнан-Х-рецептор, конститутивный андростановый рецептор, арилгидрокарбоновый рецептор и др. [58]), в результате которого образуется комплекс рецептор-индуктор, который проникает в ядро клетки и воздействует на регуляторную область гена, что приводит к повышению экспрессии гена, кодирующего изофермент цитохрома P450.

Существуют механизмы индукции, не связанные с воздействием на специфические рецепторы. Например, индукция CYP2E1 связана с посттранскрипционной стабилизацией молекул данного изофермента [59].

Индукторы принято классифицировать по степени индуцирования in vivo ЛС-субстратов на сильные (> 80% уменьшение AUC), умеренные (50—80% уменьшение AUC) и слабые (20—50% уменьшение AUC) [56]. Типичные индукторы представлены в табл. 4.

Для развития межлекарственного взаимодействия между ЛС-индуктором изофермента цитохрома P450 и ЛС-субстратом данного изофермента, как правило, требуется несколько дней, так как механизм индукции большинства изоферментов цитохрома P450 включает в себя индукцию транскрипции гена, кодирующего изофермент, и последующий синтез изофермента.

Правовой статус проведения исследований влияния лекарственных средств на ферменты биотрансформации

Важнейшим этапом оценки безопасности как новых, так и уже зарегистрированных ЛС, является всесторонняя оценка возможных МВ [60]. В связи с демографическим старением населения, увеличением количества как доступных, так и применяемых у пациента ЛС, увеличением применения безрецептурных препаратов увеличивается риск развития МВ.

В США регламентировано проведение исследований, направленных на выявление потенциальных МВ между новым ЛС и зарегистрированными ЛС, а также на разработку мер по снижению риска таких МВ (коррекция дозы, дополнительный терапевтический мониторинг и др.) [54]. При этом обычно перед проведением исследований in vivo с целью скрининга проводятся исследования in vitro, позволяющие определить целесообразность проведения исследований in vivo. FDA рекомендует включать в инструкции по медицинскому применению препаратов информацию о возможном ингибирующем и индуцирующем влиянии на ферменты биотрансформации в раздел инструкции с описанием фармакокинетики.

В странах Европейского союза также регламентировано проведение фармакокинетических исследований ЛС, направленных на оценку влияния изучаемого препарата на другие ЛС, и наоборот, влияния существующих ЛС на эффекты изучаемого ЛС [61]. Результаты исследований МВ могут быть использованы для прогнозирования взаимодействий с другими ЛС на основании выявленных механизмов взаимодействия.

В Российской Федерации разработаны рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортёров новых лекарственных средств [62], в которых проведение фармакокинетических исследований рекомендовано для ЛС, которые могут часто применяться в комбинации с другими препаратами.

Прогнозирование влияния лекарственных средств на изоферменты цитохрома P450 in vivo

Изучение потенциальных МВ нового ЛС включает в себя проведение исследований влияния нового ЛС на фармакокинетику маркерных субстратов изоферментов цитохрома P450, экстраполяцию результатов таких исследований на другие ЛС-субстраты изоферментов и, в некоторых случаях, изучение специфических комбинаций ЛС для возможности разработки специфических рекомендаций по совместному применению ЛС [50]. Маркерными субстратами называются вещества, которые метаболизируются преимущественно одним изоферментом цитохрома P450. Целью проведения исследований влияния ЛС на маркерные субстраты изоферментов цитохрома P450 является определение наличия или отсутствия влияния на изоферменты цитохрома P450, а также величины подобного влияния, поэтому ЛС, проявляющие индуктивные/ингибирующие свойства, желательно классифицировать на сильные/умеренные/слабые.

Следует отметить, что в табл. 5 перечислены не все субстраты, которые могут быть использованы для оценки влияния нового ЛС на активность изоферментов цитохрома P450 in vivo. Для некоторых изоферментов цитохрома P450 разработаны методы оценки активности, не требующие введения ксенобиотиков. Например, в Рекомендациях для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств (РФ) для оценки активности CYP3A4 in vivo предлагается использовать соотношение эндогенного кортизола и одного из его метаболитов 6р-гидроксикортизола (6- β-ГК), который образуется исключительно под действием CYP3A4 [62] (рис. 4). В исследовании Shin K-H и соавт. (2013) [63] было продемонстрировано, что динамика эндогенных метаболических маркеров активности CYP3A4, в том числе соотношение 6-β-ГК/ кортизол в моче, коррелирует с динамикой клиренса мидазолама при индукции и ингибировании CYP3A4 у здоровых добровольцев, поэтому соотношение 6-β-ГК/кортизол в моче может быть использовано для оценки активности CYP3A4 in vivo.

Для оценки активности CYP2C9 может быть использован лозартановый тест, в основе которого лежит определение концентрации лозартана и его активного метаболита E-3174, который образуется преимущественно под действием CYP2C9 [64]. По данным исследований, проведённых in vitro, E-3174 образуется также под действием CYP3A4 [65, 66], однако в исследованиях in vivo, при применении лозартана в терапевтических дозах, существенного вклада CYP3A4 в метаболизм лозартана не было выявлено [67]. Преимущественный вклад CYP2C9 в метаболизм лозартана косвенно подтверждается уменьшением AUCE-3174 при совместном применении лозартана с умеренным ингибитором CYP2C9 флуконазолом и отсутствием изменений AUC E-3174 при совместном применении лозартана с сильным ингибитором CYP3A4 итраконазолом [41]. Во многих исследованиях лозартан безопасно применялся в качестве маркерного субстрата для фенотипирования активности CYP2C9 [68-70]. Относительная клиническая безопасность лозартана и надёжность лозартанового теста позволяют применять данный тест при проведении клинических исследований влияния новых ЛС на активность CYP2C9 in vivo.

Литература

1.Hodgson, E. (2004). A textbook of modem toxicology, John Wiley & Sons, Inc., Retrieved from http://faculty.ksu.edu.sa/73069/Documents/ Toxicology.pdf

2.Gundert-Remy U., Bernauer U., Blomeke B., Doring B., Fabian E., Goebel C., Hessel S., Jackh C, Lampen A., Oesch F., PetzingerE., Volkel W., Roos P.H. Extrahepatic metabolism at the body’s internal-external interfaces. Drug Metab Rev. 2014 Aug;46(3):291-324.

3.Manevski N., Swart P., Balavenkatraman K.K., Bertschi B., Camenisch G., Kretz O., Schiller H., Walles M., Ling B., Wettstein R., Schaefer D.J., Itin P., Ashton-Chess J., Pognan F., Wolf A., Litherland K. Phase II Metabolism in Human Skin: Skin Explants Show Full Coverage for Glucuronidation, Sulfation, N-Acetylation, Catechol Methylation, and Glutathione Conjugation. Drug Metab Dispos. 2014 Oct 22.

4.Tomlin Mark E. Pharmacology & Pharmacokinetics a Basic Reader. New York: Springer, 2010.

5.Williams J.A., Hyland R., Jones B.C., Smith D.A., Hurst S., Goosen T.C., Peterkin V., Koup J.R., Ball S.E. Drug-drug interactions for UDP-glucuron- osyltransferasesubstrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure(AUCi/AUC) ratios. Drug Metab Dispos. 2004 Nov; 32 (11): 1201-8.

6.Rendic S., Di Carlo F.J. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev. 1997 Feb-May; 29 (1-2): 413-580.

7.Pandit Nita K.,Robert P. Soltis. Introduction to the Pharmaceutical Sciences: An Integrated Approach. 2nd ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2012.

8.Kaminsky L.S., Zhang Z.Y. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther. 1997; 73 (1): 67-74.

9.Katoh M., Nakajima M., Yamazaki H., Yokoi T. Inhibitory potencies of 1,4-dihydropyridine calcium antagonists to P-glycoprotein-mediated transport:comparison with the effects on CYP3A4. Pharm Res. 2000 Oct; 17(10): 1189-97.

10.RodriguesA.D., RobertsE.M., MulfordD.J., Yao Y., OuelletD. Oxidative metabolismof clarithromycin in the presence of human liver microsomes. Major role for thecytochrome P4503A (CYP3A) subfamily. Drug Metab Dispos. 1997 May; 25 (5): 623-30.

11.CorsiniA., Bellosta S., Baetta R., Fumagalli R., Paoletti R., Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther. 1999 Dec; 84 (3): 413-28.

12.HeidbuchelH., Verhamme P., Alings M., Antz M., Hacke W., Oldgren J., Sinnaeve P., Camm A.J., Kirchhof P. European Heart Rhythm Association. European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patientswith non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013 May; 15 (5): 625-51.

13.Bertilsson L., Tybring G., Widen J., ChangM., Tomson T. Carbamaz- epine treatment induces the CYP3A4 catalysed sulphoxidation of omeprazole, but has no or less effect on hydroxylation via CYP2C19. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44 (2): 186-189.

14.Ohno M., Motojima K., Okano T., Taniguchi A. Induction of drug- metabolizingenzymes by phenobarbital in layered co-culture of a human liver cell line andendothelial cells. Biol Pharm Bull. 2009 May; 32 (5): 813-7.

15.Fleishaker J.C., Pearson L.K., Peters G.R. Phenytoin causes a rapid increase in 6beta-hydroxycortisol urinary excretion in humans--a putative measure of CYP3Ainduction. J Pharm Sci. 1995 Mar; 84 (3): 292-4.

16.Backman J.T., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Rifampin drastically reduces plasmaconcentrations and effects of oral midazolam. Clin Pharmacol Ther. 1996 Jan; 59 (1): 7-13.

17.Rahimi R., Abdollahi M. An update on the ability of St. John’s wort to affectthe metabolism of other drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012 Jun; 8 (6): 691-708.

18.Varhe A., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther. 1994; 56 (6 Pt 1): 601-607.

19.Eagling V.A., Back D.J., Barry M.G. Differential inhibition of cytochrome P450 isoforms by the protease inhibitors, ritonavir, saquinavir and indinavir. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44 (2): 190-194.

20.Akiyoshi T., Ito M., Murase S., Miyazaki M., Guengerich F.P., Nakamura K., Yamamoto K., Ohtani H. Mechanism-based inhibition profiles of erythromycin and clarithromycin with cytochrome P450 3A4 genetic variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2013; 28 (5): 411-5.

21.ChanA.T., Zauber A.G., HsuM., BreaznaA., HunterD.J., RosensteinR.B., Eagle C.J., Hawk E.T., Bertagnolli M.M. Cytochrome P450 2C9 variants influence response tocelecoxib for prevention of colorectal adenoma. Gastroenterology. 2009Jun; 136 (7): 2127-2136. e1.

22.Morin S., Loriot M.A., Poirier J.M., Tenneze L., Beaune P.H., Funck- Brentano C., Jaillon P., Becquemont L. Is diclofenac a valuable CYP2C9 probe in humans? Eur JClin Pharmacol. 2001 Jan-Feb; 56 (11): 793-7.

23.Berka K., Hendrychova T., Anzenbacher P., Otyepka M. Membrane position ofibuprofen agrees with suggested access path entrance to cytochrome P450 2C9active site. J Phys Chem A. 2011 Oct 20; 115 (41): 11248-55.

24.Guo Y., Zhang Y., Wang Y., Chen X., Si D., Zhong D., Fawcett J.P., Zhou H. Role ofCYP2C9 and its variants (CYP2C9*3 and CYP2C9*13) in the metabolism of lornoxicam in humans. Drug Metab Dispos. 2005 Jun; 33 (6): 749-53.

25.Chesne C., Guyomar C., Guillouzo A., Schmid J., Ludwig E., Sauter T. Metabolism ofMeloxicam in human liver involves cytochromes P4502C9 and 3A4. Xenobiotica. 1998 Jan; 28 (1): 113.

26.Bae J.W., Kim J.H., Choi C.I., Kim M.J., Kim H.J., Byun S.A., Chang Y.S, Jang C.G., Park Y.S., Lee S.Y. Effect of CYP2C9*3 allele on the pharmacokinetics of naproxen in Koreansubjects. Arch Pharm Res. 2009 Feb; 32 (2): 269-73.

27.Bertilsson L., Tybring G., Widen J., ChangM., Tomson T. Carbamaz- epine treatment induces the CYP3A4 catalysed sulphoxidation of omeprazole, but has no or less effect on hydroxylation via CYP2C19. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44 (2): 186-189.

28.Zhang Y.F., ChenX.Y., Guo Y.J., SiD.Y., Zhou H., ZhongD.F. Impact of cytochrome P450 CYP2C9 variant allele CYP2C9*3 on the pharmacokinetics of glibenclamide and lornoxicam in Chinese subjects. Yao Xue Xue Bao. 2005; 40: 796-799.

29.Niemi M., Cascorbi I., Timm R., Kroemer H.K., Neuvonen P.J., Kivisto K.T. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2002; 72: 326-332.

30.Kidd R.S., Straughn A.B., Meyer M.C., Blaisdell J., Goldstein J.A., Dalton J.T. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics. 1999; 9: 71-80.

31.Kirchheiner J., Bauer S., Meineke I., Rohde W., Prang V., Meisel C., Roots I., Brockmoller J. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kineticsand the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics. 2002 Mar; 12 (2): 101-9.

32.Chen G., JiangS., Mao G., ZhangS., HongX., TangG., LiZ., LiuX., Zhang Y., XingH.,WangB., Yu Y., Xu X. CYP2C9 Ile359Leu polymorphism, plasma irbesartanconcentration and acute blood pressure reductions in response to irbesartantreatment in Chinese hypertensive patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Jan-Feb; 28 (1): 19-24.

33.McCrea J.B., Cribb A., Rushmore T., Osborne B., Gillen L., Lo M.W., Waldman S., Bjornsson T., Spielberg S., Goldberg M.R. Phenotypic and genotypic investigations of a healthy volunteer deficient in the conversion of losartan to its activemetabolite E-3174. Clin Pharmacol Ther. 1999 Mar; 65 (3): 348-52.

34.Food and Drug Administration: Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling. URL: http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/ researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

35.Kidd R.S., Straughn A.B., Meyer M.C., Blaisdell J., Goldstein J.A., Dalton J.T. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics. 1999; 9: 71-80.

36.Veronese M.E., Mackenzie P.I., Doecke C.J., McManus M.E., Miners J.O., Birkett D.J. Tolbutamide and phenytoin hydroxylations by cDNA-expressed human liver cytochrome P4502C9. Biochem Biophys Res Commun. 1991; 175: 1112-1118.

37.Coller J.K., KrebsfaengerN., Klein K, Endrizzi K., WolboldR., Lang T., Nussler A., Neuhaus P., Zanger U.M., Eichelbaum M., Murdter T.E. The influence of CYP2B6, CYP2C9and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogenZ-4-hydroxy-tamoxifen in human liver. Br J Clin Pharmacol. 2002 Aug; 54 (2): 157-67.

38.Ekhart C., Doodeman V.D., Rodenhuis S., Smits P.H., Beijnen J.H., Huitema A.D. Influence of polymorphisms of drug metabolizing enzymes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, GSTA1, GSTP1, ALDH1A1 and ALDH3A1) on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and 4-hydroxy- cyclophosphamide. Pharmacogenet Genomics. 2008; 18: 515-523.

39.Griskevicius L., Yasar U., Sandberg M., Hidestrand M., Eliasson E., Tybring G., Hassan M., Dahl M.L. Bioactivation of cyclophosphamide: the role of polymorphicCYP2C enzymes. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Jun; 59 (2): 103-9.

40.RanaR., Chen Y., Ferguson S.S., KisslingG.E., SurapureddiS., Goldstein J.A. Hepatocyte nuclear factor 4{alpha} regulates rifampicin-mediated induction of CYP2C genes in primary cultures of human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2010 Apr; 38 (4): 591-9.

41.Kaukonen K.M., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Fluconazole but not itraconazoledecreases the metabolism of losartan to E-3174. Eur J Clin Pharmacol. 1998Feb; 53 (6): 445-9.

42.Wu X., Yuan L., Zuo J., Lv J., Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Jan; 70 (1): 57-63.

43.Preskorn S.H., Shah R., Neff M., Golbeck A.L., Choi J. The potential for clinicallysignificant drug-drug interactions involving the CYP 2D6 system: effects withfluoxetine and paroxetine versus sertraline. J Psychiatr Pract.

2007Jan; 13 (1): 5-12.

44.O’Hara G.E., Philippon F., Gilbert M., Champagne J., Michaud V., Charbonneau L., Pruneau G., Hamelin B.A., Geelen P., Turgeon J. Combined Administration of Quinidine and Propafenone for Atrial Fibrillation: The CAQ-PAF Study. J Clin Pharmacol. 2012 Feb; 52 (2): 171-9.

45.Spina E., Santoro V., DArrigo C. Clinically relevant pharmacokinetic druginteractions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther. 2008 Jul; 30 (7): 1206-27.

46.Haertter S. Recent examples on the clinical relevance of the CYP2D6 polymorphism and endogenous functionality of CYP2D6. Drug Metabol Drug Interact. 2013; 28 (4): 209-16.

47.Rae J.M., Johnson M.D., Lippman M.E., Flockhart D.A. Rifampin is a selective,pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes: studies withcDNA and oligonucleotide expression arrays. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Dec; 299 (3): 849-57.

48.Wadelius M., Darj E., Frenne G., Rane A. Induction of CYP2D6 in pregnancy. Clin Pharmacol Ther. 1997 Oct; 62 (4): 400-7.

49.Ayari I., Fedeli U., Saguem S., Hidar S., Khlifi S., Pavanello S. Role of CYP1A2 polymorphisms in breast cancer risk in women. Mol Med Rep. 2013 Jan; 7 (1): 280-6.

50.Fontana R.J., Lown K.S., PaineM.F., FortlageL., Santella R.M., Felton J.S., Knize M.G.,GreenbergA., Watkins P.B. Effects of a chargrilled meat diet on expression ofCYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. Gastroenterology. 1999 Jul; 117 (1): 89-98.

51.Hakooz N., Hamdan I. Effects of dietary broccoli on human in vivo caffeine metabolism: a pilot study on a group of Jordanian volunteers. Curr Drug Metab. 2007 Jan; 8 (1): 9-15.

52.Karjalainen M.J., Neuvonen P.J., Backman J.T. In vitro inhibition of CYP1A2 bymodel inhibitors, anti-inflammatory analgesics and female sex steroids:predictability of in vivo interactions. Basic Clin Pharmacol Toxicol.

2008Aug; 103 (2): 157-65.

53.Rendic S. Summary of information on human CYP enzymes: human P450 metabolismdata. Drug Metab Rev. 2002 Feb-May; 34 (1-2): 83-448.

54.Ritter, James. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. London: Hodder Arnold, 2008.

55.Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., Gomez A., Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007 Dec; 116 (3): 496-526.

56.U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations. URL: http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformat ion/Guidances/UCM292362.pdf

57.Michaut A., Moreau C., Robin M.A., Fromenty B. Acetaminophen- induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2014 Aug; 34 (7): e171-9.

58.Tompkins L.M., Wallace A.D. Mechanisms of cytochrome P450 induction. J BiochemMol Toxicol. 2007; 21 (4): 176-81.

59.Azzalis L.A., Fonseca F.L., Simon K.A., Schindler F., Giavarotti L., Monteiro H.P., Videla L.A., Junqueira V.B. Effects of ethanol on CYP2E1 levels and relatedoxidative stress using a standard balanced diet. Drug Chem Toxicol. 2012 Jul; 35 (3): 324-9.

60.BrewerL., Williams D. Clinically Relevant Drug-Drug and Drug-Food Interactions. Pharmaceutical medicine. 2013. 27 (1): 9-23.

61.European Medicines Agency. Committee for Human Medicinal Products. Guideline on the Investigation of Drug Interactions 2012. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_hbrary/Scientific_ guideline/2012/07/WC500129606.pdf

62.Сычев Д.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. /Науч. ред. В. Г. Кукес. М.: 2009.URL: http://www.regmed.ru/Content/Doc.aspx?id=26a9128c-ee32-4469-9c64-5c666339049e

63.Shin K.H., ChoiM.H., LimK.S., Yu K.S., JangI.J., Cho J.Y. Evaluation of endogenousmetabolic markers of hepatic CYP3A activity using metabolic profiling andmidazolam clearance. Clin Pharmacol Ther. 2013 Nov; 94 (5): 601-9.

64.Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Dorado P., Llerena A., Sjoqvist F., Eliasson E., Dahl M.L. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 inrelation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002 Jan; 71 (1): 89-98.

65.Stearns R.A., Chakravarty P.K., Chen R., Chiu S.H. Biotransformation of losartan toits active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role ofcytochrome P4502C and 3A subfamily members. Drug Metab Dispos. 1995 Feb; 23 (2): 207-15.

66.Yun C.H., Lee H.S., Lee H., Rho J.K., Jeong H.G., Guengerich F.P. Oxidation of theangiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes.Role of cytochrome P4503A(4) in formation of the active metabolite EXP3174. DrugMetab Dispos. 1995 Feb; 23 (2): 285-9.

67.Yasar U., TybringG., HidestrandM., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M., Dahl M.L., Eliasson E. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug Metab Dispos. 2001 Jul; 29 (7): 1051-6.

68.de Andres F, Sosa-Macias M, Llerena A. A rapid and simple LC-MS/ MS method for the simultaneous evaluation of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4hydroxylation capacity. Bioanalysis. 2014 Mar; 6 (5): 683-96.

69.Dorado P, GallegoA., Penas-LLedo E., Teran E., Lerena A. Relationship betweenthe CYP2C9 FVS8-109A>T polymorphism and high losartan hydroxylation in healthyEcuadorian volunteers. Pharmacogenomics. 2014 Aug; 15 (11): 1417-21.

70.Sekino K., Kubota T., Okada Y., Yamada Y., Yamamoto K., HoriuchiR., Kimura K., Iga T. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Nov; 59 (8-9): 589-92.

71.Galteau M.M., Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test forevaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans andin animals. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Dec; 59 (10): 713-33.