Статья посвящена 10-летию журнала «Фармакогенетика и фармакогеномика», и представлен комплексный анализ эволюции дисциплины. Статья охватывает исторические вехи: от описания первых фармакогенетических феноменов и открытия цитохрома Р450 в середине XX века до современных мультиомных подходов, интегрирующих геномику, транскриптомику и протеомику. Особое внимание уделено вкладу журнала, опубликовавшего 242 научные работы, которые трансформировали данные о полиморфизмах ключевых генов (CYP2D6, VKORC1, DPYD) в клинические алгоритмы. Анализируются системные барьеры внедрения фармакогенетики в России: ограниченное использование в клинической практике, сохраняющаяся высокая стоимость NGS-секвенирования и отсутствие единых регуляторных стандартов. Большое внимание в статьях уделено «этнофармакогенетике» — изучение частот фармакогенетических маркеров у коренных народов России, что важно для приоритизации внедрения тех или иных фармакогенетических тестов в различных регионах. В перспективе развития фармакогенетики — создание Национального биобанка ДНК и регистра пациентов с «не адекватным» фармакологическим ответом, разработка моделей прогнозирования и персонализации фармакотерапии с учётом фармакогенетических маркеров, а также их клиническая валидация и «упаковка» в систему поддержки принятия врачебных решений, которые должны постоянно актуализироваться на основе новых результатов исследований, собранных в Национальной базе знаний фармакогенетических исследований. Всё это будет невозможно без разработки фармакогенетических тест-систем, доступных для использования в медицинских организациях страны, а также формирование соответствующих компетенций у врачей и других специалистов здравоохранения. Будущее заключается во встраивании фармакогенетики в комплексное и масштабное клинико-фармакологическое консультирование пациентов, в т. ч. с использованием телемедицины.

В попытке улучшить эффективность антидепрессантов во всём мире проводятся фармакогенетические исследования полиморфных вариантов генов, участвующих в фармакодинамике селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. В этом исследовании изучена взаимосвязь между полиморфными вариантами генов серотонинергической нейротрансмиссии rs4795541 гена SLC6A4 и rs1800532 гена TPH1 и ответом на терапию сертралином у пациентов со смешанным тревожно-депрессивным расстройством (F 41.2) из Республики Башкортостан. Пациенты принимали сертралин в течение 6 недель. Оценка эффективности терапии проводилась на исходном уровне и через 2, 4 и 6 недель с использованием стандартных психометрических шкал. Всем пациентам осуществлялся забор крови с последующим генотипированием. Статистическая обработка осуществлялась в программе SPSS Statistics v. 13.0. Было выявлено, что генотипы rs4795541*L/L и rs7997012*A/A можно рассматривать в качестве маркеров низкой эффективности терапии сертралином. Полученные результаты подтверждают гипотезу о влиянии полиморфизмов изученных генов на фармакогенетику сертралина и подчёркивают необходимость продолжения исследований.

Актуальность. Пациентам с хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) часто требуется назначение варфарина, индивидуальная чувствительность к которому определяется полиморфизмами генов CYP2C9 и VKORC1. Применение варфарина ассоциировано с кальцинозом артериальных сосудов, что объясняют ингибированием матриксного белка MGP. Это может быть значимым при ХРБС, характерным признаком которой является кальциноз клапанов сердца.

Цель. Изучение полиморфизмов СУР2С9 (C430T и A1075C), VKORC1 (−1639G>A), и их ассоциации с кальцинозом клапанов сердца у пациентов-чувашей с ХРБС, получающих варфарин.

Методы. В исследование включены пациенты, соответствующие критериям: 18–80 лет, подтверждённая ХРБС, терапия варфарином, самоидентификация как этнического чуваша. Кальциноз клапанов подтверждали эхокардиографией. Генотипирование выполняли методом ПЦР.

Результаты. Частота аллеля A гена VKORC1 (−1639G>A) составила 48,60 %, аллеля T (CYP2C9*2) — 10,15 %, а аллеля C (CYP2C9*3) — 4,05 %. Кальциноз клапанов сердца был выявлен у 75,7 % обследованных: наиболее часто поражались аортальный (50 %) и митральный (45,9 %) клапаны, тогда как трёхстворчатый клапан вовлекался реже (4,1 %). Статистический анализ продемонстрировал достоверную ассоциацию между гомозиготным носительством аллеля A VKORC1 (−1639G>A) и развитием кальциноза аортального клапана (р = 0,023), при этом разница между группами AA и GA также достигла статистической значимости (p = 0,021).

Заключение. Выявление генетических вариантов VKORC1, а также связь носительства аллеля А в гомозиготной форме с кальцинозом клапанов у пациентов с ХРБС, получающих терапию варфарином, может помочь в персонализации антикоагулянтной терапии, учитывающей как риски гипокоагуляции, так и возможное прогрессирование кальциноза клапанов сердца.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее значимых модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, затрагивая около 1,5 миллиардов человек по всему миру. Исследование генетических полиморфизмов, влияющих на регуляцию артериального давления, представляет собой перспективное направление, позволяющее глубже понять молекулярно-биологические механизмы патогенеза АГ. Анализ ассоциаций между вариациями в генах и характеристиками ответа на антигипертензивную терапию открывает возможности для разработки персонализированных подходов к лечению, направленных на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии.

Цель исследования. Изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с АГ в зависимости от генетических особенностей пациентов — полиморфизмов Arg144Cys, Ile359Leu гена CYP2C9.

Материалы и методы. В исследование включено 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной артериальной гипертензией (АГ) 1–2 степени, среди которых 141 (78,8 %) женщины и 38 (21,2 %) мужчины в возрасте от 32 до 69 лет, которые были случайным образом распределены по группам ирбесартана и валсартана в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом методом простой рандомизации. Забор венозной крови для определения генетических полиморфизмов CYP2C9 rs1799853 (Arg144Cys, CYP2C9*2) и rs1057910 (Ile359Leu, CYP2C9*3) проводился через 3 недели после включения в исследование. Офисное измерение АД выполнялось при каждом визите: на момент включения в исследование (исходный уровень), через 3 недели и через 3 месяца терапии.

Результаты. У пациентов с впервые диагностированной АГ, ранее не получавших антигипертензивную терапию, проведена сравнительная оценка эффективности ирбесартана и валсартана в зависимости от генотипов полиморфизмов CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu). Показано, что носительство аллелей *2 и *3 ассоциировано с более выраженным снижением офисного систолического и диастолического артериального давления через 3 недели терапии как ирбесартаном, так и валсартаном. Однако к концу 3-месячного наблюдения статистически значимой ассоциации между генотипом и выраженностью гипотензивного ответа не выявлено. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на частоту сердечных сокращений носило ограниченный характер и в большинстве случаев не достигало статистической значимости.

Заключение. Полученные данные указывают на потенциальную роль фармакогенетического тестирования при инициации терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией.

Тамоксифен остаётся золотым стандартом эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы (РМЖ), положительным по рецепторам к эстрогенам. Однако его эффективность напрямую зависит от приверженности лечению, которая часто снижается из-за нежелательных лекарственных реакций и индивидуальных различий в метаболизме препарата. В статье представлены данные исследования приверженности терапии тамоксифеном через 5 лет наблюдения во взаимосвязи с выявленными раннее фармакогенетическими ассоциациями с возникновением нежелательных лекарственных реакций. Фармакогенетическое тестирование перед назначением тамоксифена может улучшить приверженность лечения за счёт персонализации терапии и снижения частоты нежелательных лекарственных явлений.

По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) второе место среди причин смерти от травм (исключая намеренные) занимают падения. Выявлена многофакторная структура развития падений, в которой выделяются внутренние (особенности организма) и внешние (факторы внешней среды), а также немодифицируемые и модифицируемые. К лекарственным средствам (модифицируемый фактор), повышающим риски падений, относят психотропные препараты (антидепрессанты, снотворные, антипсихотические, противосудорожные ЛС), наркотические анальгетики, гипогликемические ЛС, и препараты, применяемые для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (антиаритмические, диуретические, гипотензивные). Для многих из них дозировка может быть оптимизирована на основе фармакогенетических вариантов. Однако имеется лишь скудная эмпирическая информация о влиянии геномных вариаций на риск падений у пожилых людей и подчёркивается необходимость дальнейших молекулярных и клинических исследований.

Цель исследования. Оценить возможность предупреждения падений пожилых пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией путём оптимизации фармакотерапии на основе фармакогенетических показателей.

Материалы и методы. Изучены 172 истории болезни людей старше 65 лет с коморбидными сердечно-сосудистыми патологиями, проходящие лечение в многопрофильном стационаре города Москвы за период с 2017 по 2020 год. У всех из них проведён забор крови для проведения генотипирования по полиморфизмам CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 методом полимеразной цепной реакции — ПЦР (real-time PCR). Все полученные данные проанализированы попарно с помощью таблиц сопряжённости, для определения статистической достоверности использовались методы — χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Проведена проверка распределения генотипов на соответствие уравнению Харди–Вайнберга. Для подтверждения полученных расчётов дополнительно проведено построение математических моделей с помощью логистических регрессий с пошаговым отбором фильтров. Достоверными считались значения p < 0,05.

Результаты. Проанализированы данные генотипирования в группах сравнения: 40 пациентов, перенёсших падение за последний год, и 132 пациента без падений. По результатам фармакогенетического исследования не выявлено значимой (статистически) разницы между пациентами из нашей выборки с падениями и без в анамнезе по полиморфизмам CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 и фенотипам гена CYP2C19. Однако отмечен более широкий спектр полученных данных при оценке генотипов в подгруппах пациентов согласно принимаемой терапии и наличию сопутствующей патологии. Отмечено преобладание гетерозиготных и минорных генотипов (CT/TT) по CYP2С19*17 у упавших пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы в офтальмологической и пероральной формах одновременно (p = 0,05). Обнаружено преобладание гетерозиготного генотипа, характеризующегося как «промежуточный» метаболизатор, среди упавших пациентов в подгруппах, принимающих ацетилсалициловую кислоту в кишечнорастворимой оболочке по полиморфизму CYP2C19*2 (GA/AA) (p = 0,044), у принимающих ингаляционные глюкокортикоиды полиморфизма CYP2C19*17 (CT) (p = 0,047) и фенотипическим вариантам гена CYP2C19 (p = 0,029), у принимающих альфа-адреноблокаторы полиморфизма CYP3A5*3 (GA) (p = 0,026). У пациентов с падениями и сахарным диабетом (в качестве сопутствующего заболевания) в анамнезе преобладает гетерозиготный генотип (GA) по CYP3A5*3 (p = 0,006), что коррелирует (p = 0,01) с данными подгруппы пациентов, принимающих гипогликемическую терапию.

Заключение. Таким образом, более пристальное внимание к пациентам с гетерозиготным и минорным вариантами генотипов с целью профилактики падений весьма оправдано. Необходимо рассматривать возможность проведения анализа вероятности падений, обеспечить назначение препаратов в меньших дозах, по возможности, и более тщательный мониторинг состояния здоровья.

Применение антитромботических препаратов является основополагающим принципом в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий. Однако, при назначении комбинированных схем лечения закономерно происходит повышение риска геморрагических осложнений, как клинически значимых, жизнеугрожающих, так и мелких назойливых, снижающих комплаентность пациентов, что неуклонно ведёт к тромбоэмболическим осложнениям. Межиндивидуальная вариабельность эффективности и безопасности клопидогрела и прямых оральных антикоагулянтов может быть обусловлена в том числе генетическими особенностями пациента. Результаты современных исследований неоднозначны и диктуют дальнейшее изучение данного вопроса. В статье представлен клинический случай мужчины 61 года с сочетанием ишемической болезни и фибрилляции предсердий, которому после проведения стентирования были назначены клопидогрел, ацетилсалициловая кислота и ривароксабан. На фоне развития обширных гематом до 15 см в диаметре и носовых кровотечений была проведена замена лечения вначале на двойную антитромботическую терапию (отменён приём ацетилсалициловой кислоты), а затем на клопидогрел и апиксабан. По результатам дополнительно проведённого фармакогенетического исследования было выявлено, что пациент являлся носителем CYP2C19*17/*17 (фенотипический статус по метаболизирующей активности CYP2C19 «сверхбыстрый метаболизатор»), CYP3A5*3/*3, генотипа TT по полиморфному варианту rs2032582 гена ABCB1. Оценка кровотечений проведена ретроспективно и затем за период наблюдения (16 недель). Понимание генетических факторов, влияющих на терапевтический ответ, может позволить врачам оптимизировать общепринятые схемы лечения и свести к минимуму нежелательные лекарственные реакции.