Фармакогенетические маркеры в лечении больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя

Актуальность. Лечение больных туберкулёзом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя часто осложняется нежелательными реакциями (НР) с вынужденной отменой препаратов, его эффективность далека от целевых показателей и зависит от ряда факторов, в том числе генетических особенностей пациента. Фармакогенетические маркеры МЛУ-ТБ не изучены; ожидается, что их выявление позволит улучшить результаты лечения на основе персонализированного подхода.

Цель. Определить фармакогенетические маркеры, связанные с эффективностью и безопасностью лечения больных туберкулёзом с МЛУ возбудителя.

Методы. В проспективное когортное исследование включено 40 пациентов больных с МЛУ-туберкулёзом без ВИЧ-инфекции, получавших терапию по режимам с включением бедаквилина, линезолида и фторхинолона в 2023–2024 гг. У всех пациентов однократно независимо от сроков терапии осуществляли забор 3–5 мл венозной крови; методом ПЦР в реальном времени определяли наличие однонуклеотидных полиморфизмов генов цитохромов (CYP3A4, CYP3A5), Р-гликопротеина (ABCB1), мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортёра (ABCG2), транспортёра органических анионов (SLCO1B1), отобранных на основе анализа литературы и базы PharmGKB. Оценивали их взаимосвязь с показателями эффективности и безопасности лечения с помощью одномерного анализа, с расчётом отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительного интервала (95 % ДИ).

Результаты исследования. Определены целевые полиморфизмы: SLCO1B1 (rs4149056 — у 25,8 %), ABCB1 (rs1045642 — у 75,0 %, rs2032582 — 72,2 %, rs1128503 — 77,8 %), ABCG2 (rs2231142 — у 24,3 %), CYP3A4 (rs2740574 — у 8,1 %), CYP3A5 (rs776746 — у 10,8 %). Эффективность лечения по критерию прекращения бактериовыделения составила 89,3 % (95 % ДИ 72,0–97,1 %); частота НР — 70 % (95 % ДИ 54,5–82,0 %), преобладали нейротоксические реакции (у 11 из 40 больных, 27,5 %). Генотипы АА гена CYP3A5 rs776746 и АА гена ABCG2 rs2231142 ассоциировались с минимальной частотой прекращения бактериовыделения: соответственно, у 33 % и 0 % лиц с каждым вариантом по сравнению со 100 % у остальных, р < 0,01; ОШ 0,021 (95 % ДИ 0,001–0,77) и 0,083 (95 % ДИ 0,01–0,98). Риск нейротоксических реакций был выше при наличии «дикого» варианта (генотип GG) гена ABCB1 rs2032582 (55,6 % против 16,0 % у больных с аллельными полиморфизмами, р = 0,034; ОШ 6,3; 95 % ДИ 1,2–33,3); гастроинтестинальных реакций — при наличии генотипа ТТ гена ABCB1 rs1128503 (50,0 % против 10,0 %, р = 0,045; ОШ = 9,0; 95 % ДИ 1,22–66,2 %).

Заключение. Выявлены полиморфизмы генов CYP3A5 (rs776746, генотип АА) и ABCG2 (rs2231142, генотип АА), связанные с неблагоприятными результатами лечения больных МЛУ-ТБ. Определены генетические предикторы нейротоксических и гастроинтестинальных реакций при лечении больных с МЛУ возбудителя.

1. WHO. Global Tuberculosis Report 2024. – Geneva: World Health Organization, 2024. – P. 1-68. URL: https://worldhealthorg.shinyapps.io/tb_profiles/

2. Guglielmetti L, Panda S, Abubakirov A, et al. Equitable, personalised medicine for tuberculosis: treating patients, not diseases. Lancet Respir Med. 2025 May;13(5):382-385. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00080-3.

3. Thu VTA, Dat LD, Jayanti RP, et al. Advancing personalized medicine for tuberculosis through the application of immune profiling. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Feb 10;13:1108155. doi: 10.3389/fcimb.2023.1108155.

4. Клиническая фармакогенетика: учебное. пособие для студентов медицинских вузов / Д. А. Сычев [и др.]; под. ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 245 с. ISBN 978-5-9704-0458-4.

5. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом. Туберкулёз и болезни лёгких. 2016;94(4):6-12. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12.

6. Verma R, da Silva KE, Rockwood N, Wasmann RE, Yende N, Song T, Kim E, Denti P, Wilkinson RJ, Andrews JR. A Nanopore sequencing-based pharmacogenomic panel to personalize tuberculosis drug dosing. medRxiv. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Jun 15;209(12):1486-1496. doi: 10.1164/rccm.202309-1583OC.

7. Кантемирова Б.И., Галимзянов Х.М., Степанова Н.А., и др. Перспективы фармакогенетического тестирования для разработки алгоритмов персонализированного лечения тубекулёза органов дыхания в Астраханском регионе. Антибиотики и Химиотерапия. 2015;60(910):29-32.

8. Azuma J, Ohno M, Kubota R, et al; Pharmacogenetics-based tuberculosis therapy research group. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2013 May;69(5):1091-101. doi: 10.1007/s00228-012-1429-9.

9. Краснова Н.М., Евдокимова Н.Е., Егорова А.А., и др. Влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Антибиотики и Химиотерапия. 2020;65(7-8):31-36. doi: 10.37489/02352990-2020-65-7-8-31-36.

10. Yang S, Hwang SJ, Park JY, et al. Association of genetic polymorphisms of CYP2E1, NAT2, GST and SLCO1B1 with the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(8):e027940. doi:10.1136/bmjopen-2018-027940.

11. Иванова Д.А., Галкина К.Ю., Борисов С.Е., и др. Фармакогенетические методы в оценке риска гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2018;(3):43-48.

12. Проблемы лекарственной устойчивости микобактерий / под ред. Е.М. Богородской, Д.А. Кудлая, В.И. Литвинова. М.: МНПЦБТ. 2021. 504 с. ISBN 978-5-89180-134-9.

13. Haas DW, Abdelwahab MT, van Beek SW, et al. Pharmacogenetics of Between-Individual Variability in Plasma Clearance of Bedaquiline and Clofazimine in South Africa. J Infect Dis. 2022 Aug 12;226(1):147-156. doi: 10.1093/infdis/jiac024.

14. Annisa N, Afifah NN, Santoso P, et al. Pharmacogenetics and Pharmacokinetics of Moxifloxacin in MDR-TB Patients in Indonesia: Analysis for ABCB1 and SLCO1B1. Antibiotics (Basel). 2025 Feb 16;14(2):204. doi: 10.3390/antibiotics14020204.

15. Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых. 2024. Министерство здравоохранения Российской Федерации: официальный сайт. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/16_3. Ссылка активна на 15.06.2025

16. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Доступно по: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm. Дата обращения: Ссылка активна на 15.06.2025

17. Захаров А.В., Еремеев В.В., Чумоватов Н.В., и др. Клиникогенетические ассоциации полиморфных аллелей гена CYP3A4 у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. Вестник ЦНИИТ. 2024;8(4):17-30. doi: 10.57014/2587-6678-2024-8-4-17-30.

18. Юнусбаева М.М., Бородина Л.Я., Билалов Ф.С. и др. Исследование влияния полиморфизма генов CYP3A5, CYP2B6 и NAT2 на эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(2):26-27. doi: 10.37489/2588-0527-2020-2-26-27.

19. Wang N, Chen X, Hao Z, et al. Association of ABCG2 polymorphisms with susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in the Chinese population. Xenobiotica. 2022 May;52(5):527-533. doi: 10.1080/00498254.2022.2093685.