Фармакогенетическая модель прогнозирования терапевтического ответа на метотрексат у пациентов с ревматоидным артритом

Актуальность. Неэффективность метотрексата (МТ) у 30 % пациентов с ревматоидным артритом (РА) и связанные с ним побочные действия ограничивают эффективность лечения, диктуя необходимость разработки инструментов прогнозирования терапевтического ответа [1]. Отсутствие надёжных фармакогенетических моделей сдерживает развитие персонализированного подхода к лечению РА.

Цель. Разработать фармакогенетическую модель прогнозирования риска неответа на МТ у пациентов с РА на основе полиморфизмов генов ключевых белков, участвующих в метаболизме фармпрепарата.

Методы. В проспективное когортное исследование включён 281 пациент с РА. Параметры отбора: подтверждённый диагноз РА по критериям Европейского альянса ассоциаций ревматологов и назначение МТ в качестве стартового базисного противовоспалительного препарата. Через 6 месяцев лечения оценивался терапевтический ответ по индексу активности DAS28 (Disease Activity Score-28), выделены группы «ответчики» — 170 пациентов и «неответчики» — 111 пациентов. Проведено генотипирование полиморфизмов SLC19A1 (rs1051266), ABCB1 (rs1128503, rs2032582), GGH (rs3758149), FPGS (rs4451422, rs1544105), MTHFR (rs1801131, rs1801133), ATIC (rs2372536), ADA (rs244076), AMPD1 (rs17602729), ITPA (rs1127354). Используя методы снижения многофакторной размерности (MDR) и информационного анализа (энтропия Шеннона), разработаны модели прогнозирования эффективности МТ.

Результаты. Итоговая модель прогноза риска неответа на МТ объединяет пять однонуклеотидных полиморфизмов «ATIC rs2372536 + MTHFR rs1801133 + ADA rs244076 + MTHFR rs1801131 + SLC19A1 rs1051266», обеспечивает чувствительность 80,2 %, специфичность 69,4 % (OR 9,18 [95 % ДИ 5,19; 16,22] и обладает высокой устойчивостью в кросс-проверке (10/10).

Заключение. Разработанная пятигенная модель демонстрирует высокую диагностическую эффективность для прогнозирования неответа на МТ при РА. Практическое применение модели реализуется с помощью решающего правила «если, то».

1. Sherbini AA, Gwinnutt JM, Hyrich KL; RAMS Co-Investigators; Verstappen SMM. Rates and predictors of methotrexate-related adverse events in patients with early rheumatoid arthritis: results from a nationwide UK study. Rheumatology (Oxford). 2022 Oct 6;61(10):3930-3938. doi: 10.1093/rheumatology/keab917.

2. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69(9):1580-8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.

3. Насонов Е.Л., Лила А.М., Дубинина Т.В., и др. К 60-летию журнала «Научно-практическая ревматология» Достижения ревматологии в начале XXI века. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):5-20. doi:10.47360/1995-4484-2022-5-20.

4. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Ревматоидный артрит. Москва: Минздрав России; 2024. Доступно по: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_495885/. Ссылка активна на 19.06.2025.

5. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Jul;73(7):924-939. doi: 10.1002/acr.24596.

6. Duong SQ, Crowson CS, Athreya A, Atkinson EJ, Davis JM 3rd, Warrington KJ, Matteson EL, Weinshilboum R, Wang L, Myasoedova E. Clinical predictors of response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a machine learning approach using clinical trial data. Arthritis Res Ther. 2022 Jul 1;24(1):162. doi: 10.1186/s13075-022-02851-5.

7. Sergeant JC, Hyrich KL, Anderson J, et al. Prediction of primary non-response to methotrexate therapy using demographic, clinical and psychosocial variables: results from the UK Rheumatoid Arthritis Medication Study (RAMS). Arthritis Res Ther. 2018 Jul 13;20(1):147. doi: 10.1186/s13075-018-1645-5.

8. Floris A, Perra D, Cangemi I, et al. Current smoking predicts inadequate response to methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients naïve to DMARDs: Results from a retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2021 Apr 30;100(17):e25481. doi: 10.1097/MD.0000000000025481.

9. de Rotte MCFJ, Pluijm SMF, de Jong PHP, et al. Development and validation of a prognostic multivariable model to predict insufficient clinical response to methotrexate in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2018 Dec 10;13(12):e0208534. doi: 10.1371/journal.pone.0208534.

10. Jeiziner C, Allemann SS, Hersberger KE, et al. Is Pharmacogenetic Panel Testing Applicable to Low-Dose Methotrexate in Rheumatoid Arthritis? A Case Report. Pharmgenomics Pers Med. 2022 May 9;15:465-475. doi: 10.2147/PGPM.S354011.

11. Патент РФ для программы ЭВМ № 2024691240/03.12.24. Девальд И.В., Лила А.М., Хромова Е.Б. Прогноз эффективности метотрексата при ревматоидном артрите по результатам генотипирования пациента. Доступно по https://www.elibrary.ru/item.asp?id=76408958. Ссылка активна на 29.06.2025.

12. Сычёв Д.А. Переход к персонализированной медицине — приоритет научно-технологического развития России. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017;(1):3-4.

13. Девальд И. В., Ходус Е. А., Мысливцова К. Ю., и др. Влияние полиморфизмов генов ATIC, ADA, ITPA, AMPD1 на эффективность метотрексата при ревматоидном артрите. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2024;(1):4-13. doi: 10.37489/2588-0527-2024-1-4-13. EDN: KCZHLK.

14. Девальд И.В., Ходус Е.А., Нохрин Д.Ю., и др. Оценка влияния полиморфизмов генов-транспортеров (RFC1, MDR1) и GGH на эффективность метотрексата при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2023;17(4):28-34. doi: 10.14412/1996-7012-2023-4-28-34.

15. Девальд И.В., Ходус Е.А., Хромова Е.Б., и др. Ассоциация полиморфизмов генов-транспортеров RFC-1 и MDR1 с терапевтическим ответом на метотрексат у больных ревматоидным артритом. Вестник Челябинского государственного университета Образование и здравоохранение. 2022;19(3):5-14. doi: 10.24411/2409-4102-2022-10301.