Генетическая резистентность к антиагрегантам и отсроченное развитие инсульта при диссекции позвоночной артерии: клиническое наблюдение

Введение

Диссекция позвоночной артерии (ДПА) представляет собой проникновение крови из просвета позвоночной артерии (ПА) через повреждённую интиму сосуда в его стенку с дальнейшим распространением крови между слоями ПА [1]. ДПА может быть как спонтанной, так и травматической [2]. Спектр клинической картины ДПА варьирует от бессимптомного течения до развития тяжёлого инсульта и даже летального исхода на фоне полного разрыва ПА [3]. Однако наиболее частыми клиническими проявлениями ДПА в остром периоде заболевания являются цефалгия и боль в шее, головокружение [4]. Учитывая возможность развития нетравматической ДПА с отсутствием клинических проявлений, точная частота этой патологии неизвестна. Однако в популяции пациентов с травматическим повреждением, которым, как правило, выполняют достаточный для выявления ДПА объём диагностических исследований, эту патологию выявляют у 70–77 % пациентов с переломом шейного отдела позвоночника и примерно у 20 % пострадавших с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) [5, 6]. Наиболее часто ДПА развивается у пострадавших в результате падения и дорожно-транспортных происшествий [7].

В 1999 году была предложена Денверская классификация ДПА, основанная на морфологической картине повреждения артерии (табл. 1) [8].

Таблица 1. Денверская классификация диссекции позвоночной артерии

Частота развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу при ДПА составляет, по данным разных авторов, от 5 до 24 %, и эти значения нарастают по мере увеличения степени тяжести диссекции [6, 9]. Инсульт при ДПА может развиваться не только в острейшем периоде заболевания, но и отсрочено [10]. Общепризнанными причинами развития отсроченного ишемического инсульта у пациентов с ДПА является артерио-артериальная тромбоэмболия и нарастание тромбоза ПА с увеличением его протяжённости [11].

Основополагающим направлением лечения пациентов с ДПА, в том числе и для вторичной профилактики развития инсульта в отсроченном периоде, является проведение своевременной и адекватной антиагрегантной терапии [12]. Теоретически наличие у пациента генетической резистентности к антиагрегантам может стать одной из возможных причин развития отсроченного ишемического инсульта у пациентов с ДПА. Однако в доступной литературе нам не удалось найти данных, посвящённых этой проблематике. Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует пациента с ДПА и генетической резистентностью к антиагрегантам.

Клинический пример

Пациент Ч. 35 лет внезапно почувствовал сильную цефалгию и боль шее при резком повороте головы во время управления автомобилем. Пациент принимал нестероидные противовоспалительные препараты, и за медицинской помощью обратился на третьи сутки, когда появилось головокружение и усилилась боль в шее. Пациент был доставлен в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России с направительным диагнозом «Синдром вертебробазилярной артериальной системы».

При поступлении ясное сознание, мозжечковая дизартрия, вестибуло-атактический синдром. Другой очаговой симптоматики не выявлялось. При допплерографии магистральных сосудов шеи выявлена диссекция левой позвоночной артерии. При МРТ головного мозга с контрастированием подтверждена диссекция V₄ сегмента левой позвоночной артерии. Очагов ишемии головного мозга не выявлено (рис. 1).

Рис. 1. Допплерография магистральных сосудов шеи

Показаний к оперативному вмешательству не было. Начата патогенетическая двойная антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом — 100 и 75 мг, соответственно, а также антикоагулянтная терапия эноксапарином в качестве профилактики развития тромбоэмболических венозных осложнений. В течение двух суток пациент находился в отделении нейрореанимации и затем для дальнейшей терапии был переведён в отделение неврологии в стабильном состоянии.

На 5 сутки пребывания пациента в неврологическом отделении у пациента повысилось АД до 190/100 мм. рт. ст., появилось онемение в правых конечностях, дисфагия и дизартрия, наросла атаксия, развился полуптоз слева, правосторонние гемипарез и гемигипестезия. При контрольном МРТ-исследовании головного мозга выявлен очаг ишемии в продолговатом мозге (рис. 2).

Рис. 2. МРТ-исследование головного мозга

Пациент переведён в отделение реанимации. Проведено фармакогенетическое тестирование с исследованием генетической резистентности к антиагрегантным препаратам методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) с определением полиморфных вариантов rs4244285*2, rs4986893*3, rs12248560*17 гена CYP2C19. Было выявлено, что пациент являлся носителем генотипа CT по полиморфному варианту rs12248560, генотипа GA по полиморфному варианту rs4244285, генотипа GG по полиморфному варианту rs4986893 гена CYP2C19. Это соответствует варианту промежуточного метаболизатора с нечётко определённым эффектом клопидогрела. Пациент требовал коррекции антиагрегантной терапии. Клопидогрел был заменён прасугрелом, который был назначен в дозе 10 мг. Было принято решение не назначать нагрузочную дозу. Продолжили терапию аспирином в комбинации с прасугрелом, а также профилактическую антикоагулянтную терапию эноксапарином.

В течение последующих трёх суток нарастания неврологической симптоматики не было, гемодинамика стабилизировалась, и пациент был вновь переведён в отделение неврологии. В течение последующих двух недель очаговая неврологическая симптоматика регрессировала, и пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

Приведённое наблюдение является уникальным, поскольку описывает связь между наличием генетической резистентности к клопидогрелу с развитием отсроченного ишемического инсульта у пациентов с ДПА. Несмотря на то, что одной из частых причин развития инсульта в бассейне задней церебральной циркуляции является ДПА, этой патологии уделяется недостаточное внимание как со стороны клиницистов, так и, с точки зрения, качества и количества проводимых исследований. Вместе с этим патогенез развития инсульта при ДПА остаётся во многом непонятными. Это касается, прежде всего, отсроченного инсульта, поскольку ОНМК в острейшем периоде ДПА развивается при тяжёлом повреждении ПА и обусловлен прекращением кровотока в этой артерии [13]. Вероятно, для формирования инсульта в острейшем периоде ДПА необходимо наличие дополнительных анатомических факторов риска. Например, гипоплазия противоположной ПА, разомкнутый Веллизиев круг, недостаточно развитые артериальные церебральные анастомозы, грубое атеросклеротическое повреждение церебральных артерий и т. д. [15]. Однако в любом случае патогенез развития инсульта в острейшем периоде ДЦА понятен, что нельзя сказать про отсроченный инсульт.

По данным литературы, отсроченный инсульт при ДПА обусловлен или артерио-артериальной эмболией, или увеличением протяжённости тромбоза [16]. Увеличение размеров интрамуральной гематомы, области диссекции или зоны отслоившейся интимы может приводить к нарастанию протяжённости тромбоза ПА. В настоящее время фактически отсутствуют технические возможности профилактики развития этих осложнений [17]. Проведение двойной антиагрегантной терапии является основным в профилактике развития как артерио-артериальной эмболии, так и увеличения протяжённости тромбоза [18].

Препаратами выбора для двойной антиагрегантной терапии при ДПА является комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела [19]. В ряде клинических ситуаций не удаётся добиться адекватного подавления реактивности тромбоцитов. Это может происходить вследствие нарушения абсорбции, распределения, метаболизма или элиминации антиагрегантов [20]. Если изменения абсорбции, распределения и элиминации более характерны для тяжёлых реанимационных пациентов, то нарушение метаболизма антиагрегантов может развиться у любого пациента вне зависимости о тяжести его состояния. Обусловлено это наличием генетической резистентности к антиагрегантным препаратам на фоне генетического полиморфизма. [20].

Распространённость генетической резистентности к ацетилсалициловой кислоте колеблется от 5 до 45 %, к клопидогрелу — от 20 до 45 % [21]. Однонуклеотидные полиморфизмы, включающие ЦОГ-1, ЦОГ-2 и другие гены тромбоцитов, могут изменять антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты [22]. Устойчивость к клопидогрелу обусловлена, главным образом полиморфным вариантам гена CYP2C19 [14]. Ген CYP2C19 входит в семейство генов цитохрома P450, участвующего в биоактивации клопидогрела [23]. У носителей аллелей rs4244285, rs4986893 гена CYP2C19 невозможно добиться адекватного подавления тромбоцитов [23]. Наличие rs12248560 аллеля гена CYP2C19, наоборот, повышает метаболизм клопидогрела и увеличивает риск кровотечений при его приёме.

В настоящее время отсутствуют какие-либо рекомендации относительно определения генетической резистентности к антиагрегантным препаратам у пациентов с ДПА. Рутинное использование генетического анализа, вероятно, нецелесообразно. Однако, учитывая высокую вероятность развития отсроченного инсульта при ДПА, целесообразен поиск надёжных лабораторных маркеров среди рутинно используемых в клинической практике, которые бы помогли заподозрить наличие генетической резистентности. В популяции пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST таким маркером можно считать CT-EXTEM при проведении ротационной тромбоэластометрии [24]. В этой связи необходимо проведение исследований, направленных на попытку поиска таких критериев.

Аспирин является ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2, клопидогрел — антагонистом рецептора P2Y12 [25]. У пациентов с ДПА, вероятно, нет клинически обоснованного смысла определять генетическую резистентность к ацетилсалициловой кислоте, поскольку альтернативы его использования в настоящее время не существует. Исследование генетической резистентности к клопидогрелу, наоборот, имеет крайне высокое значение. При выявлении резистентности к этому препарату следует увеличить дозу клопидогрела или заменить его другим антагонистом рецептора P2Y12. Существуют убедительные доказательства связи между генотипом CYP2C19 и клиническими исходами у пациентов с ОНМК по ишемическому типу. Результаты крупного метаанализа показали, что носители аллеля CYP2C19 по сравнению с «неносителями» при проведении им двойной антиагрегантной терапии с использованием клопидогрела по поводу транзиторной ишемической атаки имеют достоверно повышенный риск развития инсульта, а пациенты с инсультом — повышенный риск развития повторного инсульта [26].

Прасугрел и тикагрелор являются антагонистами P2Y12 рецепторов, альтернативными клопидогрелу [27]. В отличие от клопидогрела прасугрел и тикагрелор имеют существенно меньшую частоту встречаемости генетической резистентности в популяции. Так, генетическая резистентность у прасугрела описана у 3–15 % пациентов, а у тикагрелора — у 0–3 % [27]. Это обусловлено особенностями метаболизма этих антиагрегантным препаратов [28]. В этой связи при ДПА и установленной генетической резистентности к клопидогрелу следует рассматривать в качестве альтернативного антагониста P2Y12 прасугрел или тикагрелор.

Некоторыми авторами высказывается точка зрения, что при наличии гетерозиготного генотипа rs 4244285 в гене CYP2C19 приводящей к синтезу не функционального фермента, в комбинации с гетерозиготным генотипом rs12248650 в гене CYP2C19, для преодоления резистентности можно увеличить дозировку клопидогрела в два раза, до 150 мг в сутки [29]. Однако на наш взгляд и по мнению ряда ведущих экспертов, такая тактика не позволит успешно преодолеть генетическую резистентность к клопидогрелу, подвергая риску развития отсроченного инсульта у пациентов с ДПА [30]. Представленное клиническое наблюдение продемонстрировало безопасность и эффективность тактики лечения пациента с ДПА, которая предусматривала продолжение антиагрегантной терапии с заменой клопидогрела на прасугрел.

Заключение

Приведённое клиническое наблюдение пациента с развитием отсроченного ишемического инсульта после ДПА привлекает внимание к проблеме генетической резистентности к антиагрегантам в этой популяции пациентов. Развитие отсроченного ишемического инсульта при ДПА является основанием для определения генетической резистентности к антиагрегантам и последующему возможному изменению лечебной тактики. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения критериев инициации диагностики генетической резистентности к антиагрегантам, а также для формирования эффективного протокола коррекции антиагрегантной терапии у пациентов с ДПА.