Актуальность. Инфекция Helicobacter pylori является ключевым фактором риска развития рака желудка, а её эрадикация рассматривается как мера первичной профилактики. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — основа эрадикационной терапии, однако их эффективность в значительной степени зависит от генетического полиморфизма фермента CYP2C19, ответственного за их метаболизм.

Цель. Обобщить и представить данные современных исследований о влиянии генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии H. pylori.

Материалы и методы. Проведён обзор литературы в отечественных и зарубежных базах данных (РИНЦ, PubMed, ResearchGate) по следующим ключевым словам: «полиморфизм CYP2C19», «метаболизм ингибиторов протонной помпы», «эрадикация Helicobacter pylori». Проанализированы 41 публикаций, наиболее соответствующих теме исследования.

Результаты. Метаболизм ИПП первого поколения (омепразол, лансопразол, пантопразол) в значительной степени зависит от активности CYP2C19.

В зависимости от генотипа CYP2C19 пациенты классифицируются на фенотипы метаболизма: ультрабыстрый (UM), быстрый (RM), нормальный (NM), промежуточный (IM) и медленный (PM). Данные, преимущественно полученные в азиатских популяциях, свидетельствуют, что фенотипы NM и RM/ UM ассоциированы с более низкими показателями эрадикации из-за ускоренного метаболизма ИПП и снижения их экспозиции, в то время как фенотипы IM и PM демонстрируют более высокую эффективность. В российской популяции отмечается высокая частота аллеля быстрого метаболизма CYP2C19*17, что предполагает потенциально недостаточный ответ на стандартные дозы ИПП. Рабепразол и эзомепразол в меньшей степени зависят от CYP2C19, что обеспечивает более стабильную эффективность у пациентов с разными генотипами. Клинические рекомендации (CPIC, DPWG) предлагают использовать генотипирование CYP2C19 для персонализации доз ИПП.

Заключение. Генетический полиморфизм CYP2C19 является важным фактором, определяющим фармакокинетику ИПП и эффективность эрадикации H. pylori. Фармакогенетическое тестирование CYP2C19 может служить полезным инструментом для персонализации антихеликобактерной терапии, особенно в популяциях с высокой распространённостью аллелей быстрого метаболизма, позволяя выбирать оптимальный ИПП и его дозу для преодоления рефрактерности и повышения эффективности лечения.

Обоснование. Высокие дозы (1–5 г/м2) метотрексата (МТХ) занимают одно из ведущих мест в программах терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Межиндивидуальная вариабельность токсичности МТХ является наиболее актуальным направлением современных исследований, направленных на повышение безопасности терапии, не снижая при этом её эффективность. Поскольку метаболиты МТХ имеют сродство к P-гликопротеину, возможно влияние полиморфных вариантов гена ABCB1 на безопасность данного препарата.

Цель исследования. Оценить роль полиморфизмов генов ABCB1 (C3435T, C1236T, 2677G>T/A, rs4148738 С>T), SLCO1B1 T521C на профиль безопасности метотрексата у детей с ОЛЛ.

Материалы и методы. В исследование включены 124 пациента с установленным диагнозом ОЛЛ (С91.0 по МКБ-10), получавших терапию высокодозным метотрексатом (>1 г/м²). Для определения степеней нежелательных реакций (НР) применялись лабораторные методы с использованием критериев токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 года). Носительство полиморфных вариантов проводилось методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 26.0 (США).

Результаты. По результатам проведённого анализа безопасности терапии высокодозным МТХ установлено: полиморфный вариант ABCB1 1236C>T является значимым предиктором развития орофарингеального мукозита при терапии МТХ, большая выраженность НР показана для гомозигот CC.

У пациентов с генотипом TT гена SLCO1B1 T521C rs4149056 повышен риск развития выраженных инфекционных осложнений в 2,7 раза, у пациентов с генотипом TT гена ABCB1 C3435T определяется повышенный риск развития нефротоксичности (p = 0,035, ОШ: 8,3 (95 % ДИ: 0,83–82,2) и нейротоксичности (p = 0,041, ОШ: 2,3 (95 % ДИ: 1,02–5,12).

Заключение. На основании результатов проведённого анализа безопасности терапии высокодозным МТХ показана необходимость проведения масштабного фармакогенетического тестирования перед попытками внедрения в реальную клиническую практику.

Актуальность. Лечение больных туберкулёзом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя часто осложняется нежелательными реакциями (НР) с вынужденной отменой препаратов, его эффективность далека от целевых показателей и зависит от ряда факторов, в том числе генетических особенностей пациента. Фармакогенетические маркеры МЛУ-ТБ не изучены; ожидается, что их выявление позволит улучшить результаты лечения на основе персонализированного подхода.

Цель. Определить фармакогенетические маркеры, связанные с эффективностью и безопасностью лечения больных туберкулёзом с МЛУ возбудителя.

Методы. В проспективное когортное исследование включено 40 пациентов больных с МЛУ-туберкулёзом без ВИЧ-инфекции, получавших терапию по режимам с включением бедаквилина, линезолида и фторхинолона в 2023–2024 гг. У всех пациентов однократно независимо от сроков терапии осуществляли забор 3–5 мл венозной крови; методом ПЦР в реальном времени определяли наличие однонуклеотидных полиморфизмов генов цитохромов (CYP3A4, CYP3A5), Р-гликопротеина (ABCB1), мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортёра (ABCG2), транспортёра органических анионов (SLCO1B1), отобранных на основе анализа литературы и базы PharmGKB. Оценивали их взаимосвязь с показателями эффективности и безопасности лечения с помощью одномерного анализа, с расчётом отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительного интервала (95 % ДИ).

Результаты исследования. Определены целевые полиморфизмы: SLCO1B1 (rs4149056 — у 25,8 %), ABCB1 (rs1045642 — у 75,0 %, rs2032582 — 72,2 %, rs1128503 — 77,8 %), ABCG2 (rs2231142 — у 24,3 %), CYP3A4 (rs2740574 — у 8,1 %), CYP3A5 (rs776746 — у 10,8 %). Эффективность лечения по критерию прекращения бактериовыделения составила 89,3 % (95 % ДИ 72,0–97,1 %); частота НР — 70 % (95 % ДИ 54,5–82,0 %), преобладали нейротоксические реакции (у 11 из 40 больных, 27,5 %). Генотипы АА гена CYP3A5 rs776746 и АА гена ABCG2 rs2231142 ассоциировались с минимальной частотой прекращения бактериовыделения: соответственно, у 33 % и 0 % лиц с каждым вариантом по сравнению со 100 % у остальных, р < 0,01; ОШ 0,021 (95 % ДИ 0,001–0,77) и 0,083 (95 % ДИ 0,01–0,98). Риск нейротоксических реакций был выше при наличии «дикого» варианта (генотип GG) гена ABCB1 rs2032582 (55,6 % против 16,0 % у больных с аллельными полиморфизмами, р = 0,034; ОШ 6,3; 95 % ДИ 1,2–33,3); гастроинтестинальных реакций — при наличии генотипа ТТ гена ABCB1 rs1128503 (50,0 % против 10,0 %, р = 0,045; ОШ = 9,0; 95 % ДИ 1,22–66,2 %).

Заключение. Выявлены полиморфизмы генов CYP3A5 (rs776746, генотип АА) и ABCG2 (rs2231142, генотип АА), связанные с неблагоприятными результатами лечения больных МЛУ-ТБ. Определены генетические предикторы нейротоксических и гастроинтестинальных реакций при лечении больных с МЛУ возбудителя.

Актуальность. Неэффективность метотрексата (МТ) у 30 % пациентов с ревматоидным артритом (РА) и связанные с ним побочные действия ограничивают эффективность лечения, диктуя необходимость разработки инструментов прогнозирования терапевтического ответа [1]. Отсутствие надёжных фармакогенетических моделей сдерживает развитие персонализированного подхода к лечению РА.

Цель. Разработать фармакогенетическую модель прогнозирования риска неответа на МТ у пациентов с РА на основе полиморфизмов генов ключевых белков, участвующих в метаболизме фармпрепарата.

Методы. В проспективное когортное исследование включён 281 пациент с РА. Параметры отбора: подтверждённый диагноз РА по критериям Европейского альянса ассоциаций ревматологов и назначение МТ в качестве стартового базисного противовоспалительного препарата. Через 6 месяцев лечения оценивался терапевтический ответ по индексу активности DAS28 (Disease Activity Score-28), выделены группы «ответчики» — 170 пациентов и «неответчики» — 111 пациентов. Проведено генотипирование полиморфизмов SLC19A1 (rs1051266), ABCB1 (rs1128503, rs2032582), GGH (rs3758149), FPGS (rs4451422, rs1544105), MTHFR (rs1801131, rs1801133), ATIC (rs2372536), ADA (rs244076), AMPD1 (rs17602729), ITPA (rs1127354). Используя методы снижения многофакторной размерности (MDR) и информационного анализа (энтропия Шеннона), разработаны модели прогнозирования эффективности МТ.

Результаты. Итоговая модель прогноза риска неответа на МТ объединяет пять однонуклеотидных полиморфизмов «ATIC rs2372536 + MTHFR rs1801133 + ADA rs244076 + MTHFR rs1801131 + SLC19A1 rs1051266», обеспечивает чувствительность 80,2 %, специфичность 69,4 % (OR 9,18 [95 % ДИ 5,19; 16,22] и обладает высокой устойчивостью в кросс-проверке (10/10).

Заключение. Разработанная пятигенная модель демонстрирует высокую диагностическую эффективность для прогнозирования неответа на МТ при РА. Практическое применение модели реализуется с помощью решающего правила «если, то».

Актуальность. Изучение фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий с участием компонентов таргетных лекарственных препаратов, демонстрирует недостаточность имеющихся данных и значительную потребность в исследованиях, направленных на описание вероятности, степени и клинического влияния предложенных лекарственных взаимодействий для отдельного пациента и для популяции пациентов с муковисцидозом.

Цель. Описать клинический случай пациента с муковисцидозом F508del в гене CFTR в сочетании с ПИДС (Общей вариабельной иммунной недостаточностью) — носителя потенциально «проблемного» для метаболизма печени генотипа CYP3A5 *3/*3 и SLCO1B1 *1/*5 с оценкой безопасности проводимой таргетной терапии муковисцидоза.

Материалы и методы. Для генетического анализа выделенные ДНК исследованы с помощью панели iPLEX Pro PGx (Agena Bioscience) в модификации «VeriDose® Core Panel», выявлено у пациента: P-гликопротеина (P-gp) ген ABCB1 (rs1045642) G/G, APOE E2/E3, CYP1A2*1A/*1F, CYP2B6*1/*1, CYP2C19*1/*1, CYP3A4*1/*1, CYP3A5*3/*3, PNPLA5 (rs5764010) C/C и SLCO1B1*1/*5.

Результаты. У пациента удалось уточнить причины возникших биохимических отклонений как при подборе лекарственного препарата для таргетной терапии муковисцидоза, так и при использовании и переключении таргетов. Клинически не значимые отклонения в биохимических показателях функции печени не сопровождались клиническими симптомами.

Выводы. Современные возможности фармакогенетического тестирования позволили выявить у пациента потенциально «проблемное» сочетание генотипов CYP3A *3/*3 и SLCO1B1 *1/*5, ассоциированное с изменением метаболизма лекарственного препарата в печени, поэтому использование фармакогенетического тестирования у пациентов с генетическими заболеваниями открывает перспективы для персонализации и улучшения безопасности фармакотерапии, позволяя предотвратить или отсрочить органные дисфункции для улучшения качества жизни и переносимости терапии препаратами регулярного применения.

Представлен клинический случай мужчины 35 лет, с диссекцией левой позвоночной артерии, в связи с чем была назначена двойная антиагрегантная терапия в виде ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, а также антикоагулянтная терапия эноксапарином в качестве профилактики развития тромбоэмболических осложнений. На 5 сутки у пациента появилось онемение в правых конечностях, дисфагия и дизартрия, наросла атаксия, полуптоз слева, правосторонние гемипарез и гемигипестезия. При контрольном МРТ-исследовании головного мозга выявлен очаг ишемии в продолговатом мозге. Проведено фармакогенетическое тестирование с исследованием генетической резистентности к антиагрегантным препаратам с определением полиморфных вариантов rs4244285*2, rs4986893*3, rs12248560*17 гена CYP2C19. Было выявлено, что пациент являлся носителем генотипа CT по полиморфному варианту rs12248560, генотипа GA по полиморфному варианту rs4244285, генотипа GG по полиморфному варианту rs4986893 гена CYP2C19. Это соответствует варианту промежуточного метаболизатора с нечётко определённым эффектом клопидогрела. Приведённое клиническое наблюдение с развитием отсроченного ишемического инсульта после диссекции позвоночной артерии (ДПА) привлекает внимание к проблеме генетической резистентности к антиагрегантам в этой популяции пациентов. Развитие отсроченного ишемического инсульта при ДПА является основанием для определения генетической резистентности к антиагрегантам и последующему возможному изменению лечебной тактики.