Актуальность. Метотрексат (МТ) является самым назначаемым базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) для лечения ревматоидного артрита (РА). Причиной отмены препарата большей частью служит его неэффективность, которую определяют генетические особенности пациентов. Прогнозирование ответа на МТ остаётся актуальной задачей для практической медицины.

Цель. Оценить влияние однонуклеотидных полиморфизмов генов ATIC, AMPD1, ADA и ITPA на эффективность МТ при РА.

Материалы и методы. В исследуемую группу вошли пациенты с достоверным диагнозом РА, получавшие МТ. Через 6 месяцев терапии проводился мониторинг эффективности по динамике индекса DAS28 (Disease Activity Score). Генотипирование полиморфизмов rs2372536 (С347G), rs244076 (T>C), rs17602729 (С34Т) и rs1127354 (С94А) выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Проведён анализ частот распределения аллелей и генотипов полиморфизмов у пациентов с разной эффективностью МТ. Для оценки достоверности (р) различий применяли χ2 . Сила ассоциации признаков оценивалась по показателю отношения шансов (OR).

Результаты. У ответчиков преобладал аллель С полиморфизма ATIC rs2372536: 230 (68 %) против аллеля G 110 (32 %) (p = 0,073, OR [95 % CI] 0,7 [0,5; 1,0] на уровне тенденции. Частота встречаемости генотипа СС ATIC rs2372536 достоверно выше у ответчиков — 80 (47 %), чем у неответчиков — 41 (33 %) (p = 0,016, OR = 0,6 [0,3; 0,9]. При этом генотип СG достоверно преобладал у неответчиков — 68 (55 %) над ответчиками — 70 (41 %) (р = 0,021, OR = 1,7 [1,09;2,8]. Генотип ТС полиморфизма ADA rs244076 встречался чаще на уровне тенденции у неответчиков — 33 (27 %) против 33 (18 %) — у ответчиков (р = 0,064, OR = 1,7 [0,9; 2,9]. Разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизмов ITPA rs1127354, AMPD1 rs 17602729 среди ответчиков и неответчиков не было. Генотип СG полиморфизма ATIC rs2372536 связан с ответом на МТ в кодоминантной и сверхдоминантной моделях наследования: СG против GG, p = 0,042, OR = 1,9 [1,15; 3,13]; CG против CC+GG, p = 0,02, OR = 1,73 [1,09; 2,77], соответственно. В доминантной модели у ответчиков преобладали генотипы CG+GG против CC: p = 0,016, OR = 1,80 [1,11; 2,91]. Наиболее значимой, имеющей наименьшее значение информационного критерия Акаике — 398,5, является доминантная модель наследования. Данные указывают на тенденцию к более высокой частоте генотипа TC полиморфизма ADA rs244076 у ответчиков сверхдоминантной модели: TC против TT+CC, p = 0,066, OR = 1,69 [0,97; 2,96].

Заключение. Эффективность МТ связана с полиморфизмами ATIC rs2372536 и ADA rs 244076. Однонуклеотидные полиморфизмы ITPA rs1127354, AMPD1 rs17602729 не вносят самостоятельного вклада в терапевтическую эффективность МТ у больных РА. Доминантная модель наследования гена ATIC rs2372536 является наиболее значимой для прогноза эффективности терапии МТ при РА.

Актуальность. Частота применения ацетилсалициловой кислоты определяется её использованием как средства, подавляющего агрегацию тромбоцитов у больных с ишемической болезнью сердца. Установлено, что антиагрегантный эффект у ряда больных может быть слабым и недостаточным для профилактики тромбообразования. В связи с этим проблема резистентности к ацетилсалициловой кислоте требует более детального изучения.

Цель. Изучить особенности влияния ацетилсалициловой кислоты на показатели агрегатометрии у мужчин с одинаковой массой тела, относящихся к русской и армянской этническим группам жителей Ставропольского края, проходивших лечение в специализированном стационаре.

Методы. Обследованы мужчины, проходившие лечение в отделениях стационара: отделение кардиологии; отделение острого коронарного синдрома (ОКС), отделение острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Русская этническая группа — 53, армянская — 24 пациента. При формировании групп учитывался индекс массы тела в диапазоне 33,0±3,9 для выбора больных со сходной массой тела. Больные получали препараты ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 или 100 мг в сутки. В отделении ОКС ацетилсалициловая кислота использовалась в сочетании с клопидогрелом — 75 мг в сутки. Агрегатометрию проводили через 5 суток регулярного приёма антиагрегантов.

Результаты. У мужчин русской этнической группы, получавших ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75 мг, амплитуда АДФ индуцированной агрегации была статистически достоверно выше (Ме=13,9 %), чем в армянской группе (Ме = 3,0 %) (р = 0,024). У армян обнаружены меньшие амплитуды агрегации при индукции ристомицином (33,3 %), чем у русских (52,7 %). При использовании ацетилсалициловой кислоты в большей дозе (100 мг в сутки), а также при назначении двух дезагрегантов различия между этническими группами уменьшались.

Заключение. При использовании ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг в сутки у больных мужчин русской этнической группы можно ожидать частой недостаточной антиагрегантной активности препарата.

Актуальность. Антипсихотики широко используются в психиатрии. Галоперидол остаётся одним из наиболее часто используемым антипсихотиком в силу своей эффективности. Однако он обладает большим спектром нежелательных реакций, в том числе повышает риск развития удлинения интервала QT — потенциально фатального осложнения, которое может привести к развитию Тorsade de Рointes (TdP) и внезапной сердечной смерти.

Цель. Cистематизировать информацию для практикующих психиатров и клинических фармакологов о персонализированном подходе к профилактике удлинения интервала QT у пациентов с психическими расстройствами при приёме галоперидола.

Методы. Поиск полнотекстовых статей, опубликованных с 01.02.2013 по 01.02.2024, проведён в PubMed, eLIBRARY.RU, Google Scholar.

Результаты. В данном коротком обзоре анализируются и обобщаются результаты зарубежных и отечественных исследований, посвящённых влиянию галоперидола на интервал QT, роли факторов риска и наследственной предрасположенности в развитии галоперидол-индуцированного удлинения интервала QT и Тorsade de Рointes у пациентов с психическими расстройствами. Основной механизм кардиотоксического действия галоперидола заключается в дозозависимом ингибировании калиевых каналов мембраны кардиомиоцитов. Галоперидол активно метаболизируется в печени, что может вызывать значительную индивидуальную вариабельность его фармакокинетики. Снижение скорости метаболизма галоперидола может привести к росту его концентрации в крови и тем самым повышать риск развития кардиотоксических нежелательных реакций. Для снижения риска развития галоперидол-индуцированного удлинения интервала QT целесообразно использовать предиктивное фармакогенетическое тестирование.

Заключение. Обобщённые данные о влиянии галоперидола на длительность интервала QT, риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами при подборе дозы и длительности приёма галоперидола. Предиктивное фармакогенетическое тестирование может способствовать снижению вероятности возникновения потенциально фатальных кардиотоксических нежелательных реакций.

Актуальность. Современная химиотерапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) обеспечивает достижение длительных ремиссий у 80–85 % больных. У части пациентов развивается лекарственно-обусловленная токсичность. Полиморфизм генов цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих лекарства, обусловливает индивидуальные различия терапевтических и побочных эффектов химиотерапии. В этом отношении химиотерапия ЛХ в России исследована недостаточно.

Цель. Изучить связь полиморфных вариантов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 с развитием органотоксических эффектов терапии ЛХ.

Методы. Полиморфные варианты CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 (rs776746), CYP1A1 (rs1048943, rs4646421) и CYP2B6 (rs2279343) определяли методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени, их ассоциацию с органотоксическими осложнениями оценивали по отношению шансов и с помощью Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Результаты. MDR-анализ показал для гепатотоксичности значение полиморфных вариантов четырёх генов с главным вкладом CYP1A1 rs464642. Синергизм наблюдался для CYP1A1 rs4646421 и CYP2B6 rs227934, CYP2B6 rs227934 и CYP3A5 rs776746, антагонизм — для CYP1A1 rs4646421 и CYP3A5 rs776746. В кардиотоксичность главный вклад вносил CYP2B6 rs227934, который проявлял синергизм с обоими вариантами CYP1A1. В развитие анемии основной вклад вносил CYP3A5 rs776746, для которого отмечен синергизм с CYP1A1 rs104894; для лейкопении — CYP1A1 rs464642, гранулоцитопении — CYP2B6 rs227934, отмечен антагонизм с вариантами CYP1A1; для тромбоцитопении — CYP3A4 rs2740574, наблюдается антагонизм с CYP3A5 rs776746.

Заключение. Результаты показывают, что с разными видами органотоксичности ассоциированы различные комбинации полиморфных вариантов генов CYP, и разные гены вносят основной вклад.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина; программная полихимиотерапия; полиморфизм; <i>CYP3A4</i>; <i>CYP3A5</i>; <i>CYP1A1</i>; <i>CYP2B6</i>; органотоксичность

Актуальность. Современная химиотерапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) обеспечивает достижение длительных ремиссий у 80–85 % больных. У части пациентов развивается лекарственно-обусловленная токсичность. Полиморфизм генов цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих лекарства, обусловливает индивидуальные различия терапевтических и побочных эффектов химиотерапии. В этом отношении химиотерапия ЛХ в России исследована недостаточно.

Цель. Изучить связь полиморфных вариантов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 с развитием органотоксических эффектов терапии ЛХ.

Методы. Полиморфные варианты CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 (rs776746), CYP1A1 (rs1048943, rs4646421) и CYP2B6 (rs2279343) определяли методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени, их ассоциацию с органотоксическими осложнениями оценивали по отношению шансов и с помощью Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Результаты. MDR-анализ показал для гепатотоксичности значение полиморфных вариантов четырёх генов с главным вкладом CYP1A1 rs464642. Синергизм наблюдался для CYP1A1 rs4646421 и CYP2B6 rs227934, CYP2B6 rs227934 и CYP3A5 rs776746, антагонизм — для CYP1A1 rs4646421 и CYP3A5 rs776746. В кардиотоксичность главный вклад вносил CYP2B6 rs227934, который проявлял синергизм с обоими вариантами CYP1A1. В развитие анемии основной вклад вносил CYP3A5 rs776746, для которого отмечен синергизм с CYP1A1 rs104894; для лейкопении — CYP1A1 rs464642, гранулоцитопении — CYP2B6 rs227934, отмечен антагонизм с вариантами CYP1A1; для тромбоцитопении — CYP3A4 rs2740574, наблюдается антагонизм с CYP3A5 rs776746.

Заключение. Результаты показывают, что с разными видами органотоксичности ассоциированы различные комбинации полиморфных вариантов генов CYP, и разные гены вносят основной вклад.

Внедрение генетики в медицину раскрыло возможности предсказывать эффективность и/или токсичность лекарственных препаратов, и в настоящее время фармакогеномика вносит важный вклад в персонализированную медицину и фармакотерапию. Фармакогенетическое тестирование идентифицирует генетические варианты, изменяющие реакцию на лекарственный препарат. При этом до 95 % населения являются носителями хотя бы одного генетического варианта, но пациент может быть носителем одновременно нескольких генетических вариантов, что может иметь значение не только в случаях назначения конкретного препарата, но и других препаратов в течение будущей жизни. В этой связи, актуальны два фармакогенетических подхода — реактивное или превентивное тестирование. Современным трендом является фармакогенетическое панельное тестирование как модель прецизионной медицины. В мультиплексной панельной модели одновременно тестируется несколько вариантов генов, влияющих на реакцию на лекарство, а данные сохраняются для использования в будущем.

Вместе с тем, практикующие врачи испытывают трудности с генетической информацией из-за низкой осведомленности о фармакогеномике или отсутствия надлежащей инфраструктуры и IT-инструментов. Несмотря на публикацию руководств по фармакогеномике, в США (CPIC) и в Евросоюзе (DPWG) большинство пациентов по-прежнему лечатся в соответствии со стандартной клинической практикой. Стратегически важным было создание в США и Евросоюзе междисциплинарных рабочих групп — консорциумов по фармакогеномике, целью которых ставится внедрение фармакогенетики в широкую клиническую практику. Представлены направления деятельности данных консорциумов и достигнутые результаты. В работе консорциумов используются различные исследования по анализу уровня знаний по фармакогеномике, применения фармакогенетического тестирования, клинических результатов, включая разные методологические подходы. Представлен зарубежный опыт (США, Евросоюз, Китай) по распространению и внедрению фармакогеномики в реальную практику.