Роль полиморфных вариантов генов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 в развитии органотоксических эффектов химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина

Актуальность. Современная химиотерапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) обеспечивает достижение длительных ремиссий у 80–85 % больных. У части пациентов развивается лекарственно-обусловленная токсичность. Полиморфизм генов цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих лекарства, обусловливает индивидуальные различия терапевтических и побочных эффектов химиотерапии. В этом отношении химиотерапия ЛХ в России исследована недостаточно.

Цель. Изучить связь полиморфных вариантов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 с развитием органотоксических эффектов терапии ЛХ.

Методы. Полиморфные варианты CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 (rs776746), CYP1A1 (rs1048943, rs4646421) и CYP2B6 (rs2279343) определяли методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени, их ассоциацию с органотоксическими осложнениями оценивали по отношению шансов и с помощью Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Результаты. MDR-анализ показал для гепатотоксичности значение полиморфных вариантов четырёх генов с главным вкладом CYP1A1 rs464642. Синергизм наблюдался для CYP1A1 rs4646421 и CYP2B6 rs227934, CYP2B6 rs227934 и CYP3A5 rs776746, антагонизм — для CYP1A1 rs4646421 и CYP3A5 rs776746. В кардиотоксичность главный вклад вносил CYP2B6 rs227934, который проявлял синергизм с обоими вариантами CYP1A1. В развитие анемии основной вклад вносил CYP3A5 rs776746, для которого отмечен синергизм с CYP1A1 rs104894; для лейкопении — CYP1A1 rs464642, гранулоцитопении — CYP2B6 rs227934, отмечен антагонизм с вариантами CYP1A1; для тромбоцитопении — CYP3A4 rs2740574, наблюдается антагонизм с CYP3A5 rs776746.

Заключение. Результаты показывают, что с разными видами органотоксичности ассоциированы различные комбинации полиморфных вариантов генов CYP, и разные гены вносят основной вклад.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина; программная полихимиотерапия; полиморфизм; <i>CYP3A4</i>; <i>CYP3A5</i>; <i>CYP1A1</i>; <i>CYP2B6</i>; органотоксичность

Актуальность. Современная химиотерапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) обеспечивает достижение длительных ремиссий у 80–85 % больных. У части пациентов развивается лекарственно-обусловленная токсичность. Полиморфизм генов цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих лекарства, обусловливает индивидуальные различия терапевтических и побочных эффектов химиотерапии. В этом отношении химиотерапия ЛХ в России исследована недостаточно.

Цель. Изучить связь полиморфных вариантов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 с развитием органотоксических эффектов терапии ЛХ.

Методы. Полиморфные варианты CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 (rs776746), CYP1A1 (rs1048943, rs4646421) и CYP2B6 (rs2279343) определяли методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени, их ассоциацию с органотоксическими осложнениями оценивали по отношению шансов и с помощью Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Результаты. MDR-анализ показал для гепатотоксичности значение полиморфных вариантов четырёх генов с главным вкладом CYP1A1 rs464642. Синергизм наблюдался для CYP1A1 rs4646421 и CYP2B6 rs227934, CYP2B6 rs227934 и CYP3A5 rs776746, антагонизм — для CYP1A1 rs4646421 и CYP3A5 rs776746. В кардиотоксичность главный вклад вносил CYP2B6 rs227934, который проявлял синергизм с обоими вариантами CYP1A1. В развитие анемии основной вклад вносил CYP3A5 rs776746, для которого отмечен синергизм с CYP1A1 rs104894; для лейкопении — CYP1A1 rs464642, гранулоцитопении — CYP2B6 rs227934, отмечен антагонизм с вариантами CYP1A1; для тромбоцитопении — CYP3A4 rs2740574, наблюдается антагонизм с CYP3A5 rs776746.

Заключение. Результаты показывают, что с разными видами органотоксичности ассоциированы различные комбинации полиморфных вариантов генов CYP, и разные гены вносят основной вклад.

1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. – М.: ООО «ГРУППАРЕМЕДИУМ»; 2021.

2. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: A 2020 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol. 2020 Aug;95(8):978-989. doi: 10.1002/ajh.25856.

3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. / под ред. Поддубной И.В., Савченко В.Г. – М.: Буки Веди; 2018.

4. Даниленко А.А. Отдалённые последствия лучевой и химиолучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Обнинск; 2017.

5. Remer M, Johnson PW. Risk- and response-adapted strategies for the management of Hodgkin lymphoma. Chin Clin Oncol. 2015 Mar;4(1):13. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2015.03.04.

6. Parkinson AB, Ogilvie WD, Buckley B, et al. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill Education, LLC; 2017:185-365.

7. Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004 Sep;32(9):993-1000.

8. Lovett BD, Strumberg D, Blair IA, et al. Etoposide metabolites enhance DNA topoisomerase II cleavage near leukemia-associated MLL translocation breakpoints. Biochemistry. Feb 6 2001;40(5):1159-70. doi: 10.1021/bi002361x.

9. Tulsyan S, Agarwal G, Lal P, Mittal B. Significant role of CYP450 genetic variants in cyclophosphamide based breast cancer treatment outcomes: a multi-analytical strategy. Clin Chim Acta. Jul 1 2014;434:21-8. doi: 10.1016/j.cca.2014.04.009.

10. Микуляк Н.И., Кинзирская Ю.А. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011;1(37):101-103.

11. Václavíková R, Kondrová E, Ehrlichová M, et al. The effect of flavonoid derivatives on doxorubicin transport and metabolism. Bioorg Med Chem. 2008 Feb 15;16(4):2034-42. doi: 10.1016/j.bmc.2007.10.093.

12. Le Guellec C, Lacarelle B, Catalin J, Durand A. Inhibitory effects of anticancer drugs on dextromethorphan-O-demethylase activity in human liver microsomes. Cancer Chemother Pharmacol. 1993;32(6):491-5. doi: 10.1007/BF00685896.

13. Кобилов О.Р. Обоснование и принципы коррекции гематологической токсичности полихимиотерапии злокачественных опухолей (обзор литературы). Вестник науки и образования. 2019;17(71):68-72. doi:10.24411/2312-8089-2019-11703.

14. Шарипов Ф.К., Баленков Ю.О., Киреев Г.В. Динамика свободнорадикального окисления в ткани штамма саркомы-45 как показатель взаимодействия опухоли и организма. Вопросы онкологии. 2005;51(2):227-9.

15. Rendic S, Guengerich FP. Survey of Human Oxidoreductases and Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of Xenobiotic and Natural Chemicals. Chem Res Toxicol. 2015 Jan 20;28(1):38-42. doi: 10.1021/tx500444e.

16. Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., и др. Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2021;11(#3s2):78-98. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-41.

17. Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4-21. doi: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.

18. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017;3(143): 145-154. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.

19. Eaton DL, Gilbert SG. Principles of Toxicology. In: Klaassen C, ed. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill Education, LLC; 2017:13-48.

20. Dennison JB, Jones DR, Renbarger JL, Hall SD. Effect of CYP3A5 expression on vincristine metabolism with human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):553-63. doi: 10.1124/jpet.106.118471.

21. Dennison JB, Mohutsky MA, Barbuch RJ, et al. Apparent high CYP3A5 expression is required for significant metabolism of vincristine by human cryopreserved hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):248-57. doi: 10.1124/jpet.108.139998.

22. Reid JM, Kuffel MJ, Miller JK, et al. Metabolic activation of dacarbazine by human cytochromes P450: the role of CYP1A1, CYP1A2, and CYP2E1. Clin Cancer Res. 1999 Aug;5(8):2192-7.

23. Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004 Sep;32(9):993-1000.

24. Roy P, Yu LJ, Crespi CL, Waxman DJ. Development of a substrateactivity based approach to identify the major human liver P-450 catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation based on cDNA-expressed activities and liver microsomal P-450 profiles. Drug Metab Dispos. 1999 Jun;27(6):655-66.

25. Masek V, Anzenbacherová E, Etrych T, et al. Interaction of N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-doxorubicin conjugates with human liver microsomal cytochromes P450: comparison with free doxorubicin. Drug Metab Dispos. 2011 Sep;39(9):1704-10. doi: 10.1124/dmd.110.037986.

26. Quintieri L, Geroni C, Fantin M, et al. Formation and antitumor activity of PNU-159682, a major metabolite of nemorubicin in human liver microsomes. Clin Cancer Res. 2005 Feb 15;11(4):1608-17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1845.

27. Chaudhary KR, Batchu SN, Seubert JM. Cytochrome P450 enzymes and the heart. IUBMB Life. 2009 Oct;61(10):954-60. doi: 10.1002/iub.241.

28. Soucek P, Anzenbacher P, Skoumalová I, Dvorák M. Expression of cytochrome P450 genes in CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells. Stem Cells. 2005 Oct;23(9):1417-22. doi: 10.1634/stemcells.2005-0066.

29. Larsen MC, Almeldin A, Tong T, et al. Cytochrome P4501B1 in bone marrow is co-expressed with key markers of mesenchymal stem cells. BMS2 cell line models PAH disruption of bone marrow niche development functions. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Aug 15;401:115111. doi: 10.1016/j.taap.2020.115111.

30. Bahari A, Mehrzad J, Mahmoudi M, et al. Cytochrome P450 isoforms are differently up-regulated in aflatoxin B1 -exposed human lymphocytes and monocytes. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2014 Feb;36(1):1-10. doi: 10.3109/08923973.2013.850506.

31. Zordoky BN, El-Kadi AO. Induction of several cytochrome P450 genes by doxorubicin in H9c2 cells. Vascul Pharmacol. 2008 OctDec;49(4-6):166-72. doi: 10.1016/j.vph.2008.07.004.

32. Rendic SP, Guengerich FP. Human Family 1-4 cytochrome P450 enzymes involved in the metabolic activation of xenobiotic and physiological chemicals: an update. Arch Toxicol. 2021 Feb;95(2):395-472. doi: 10.1007/s00204-020-02971-4.

33. Aghazadeh-Habashi A, Asghar W, Jamali F. Drug-Disease Interaction: Effect of Inflammation and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Cytochrome P450 Metabolites of Arachidonic Acid. J Pharm Sci. 2018 Feb;107(2):756-763. doi: 10.1016/j.xphs.2017.09.020.

34. Shu W, Chen L, Hu X, et al. Cytochrome P450 Genetic Variations Can Predict mRNA Expression, Cyclophosphamide 4-Hydroxylation, and Treatment Outcomes in Chinese Patients With Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Pharmacol. 2017 Jul;57(7):886-898. doi: 10.1002/jcph.878.