Персонализированный подход к прогнозированию и профилактике галоперидол-индуцированного удлинения интервала QT: короткий обзор

Актуальность. Антипсихотики широко используются в психиатрии. Галоперидол остаётся одним из наиболее часто используемым антипсихотиком в силу своей эффективности. Однако он обладает большим спектром нежелательных реакций, в том числе повышает риск развития удлинения интервала QT — потенциально фатального осложнения, которое может привести к развитию Тorsade de Рointes (TdP) и внезапной сердечной смерти.

Цель. Cистематизировать информацию для практикующих психиатров и клинических фармакологов о персонализированном подходе к профилактике удлинения интервала QT у пациентов с психическими расстройствами при приёме галоперидола.

Методы. Поиск полнотекстовых статей, опубликованных с 01.02.2013 по 01.02.2024, проведён в PubMed, eLIBRARY.RU, Google Scholar.

Результаты. В данном коротком обзоре анализируются и обобщаются результаты зарубежных и отечественных исследований, посвящённых влиянию галоперидола на интервал QT, роли факторов риска и наследственной предрасположенности в развитии галоперидол-индуцированного удлинения интервала QT и Тorsade de Рointes у пациентов с психическими расстройствами. Основной механизм кардиотоксического действия галоперидола заключается в дозозависимом ингибировании калиевых каналов мембраны кардиомиоцитов. Галоперидол активно метаболизируется в печени, что может вызывать значительную индивидуальную вариабельность его фармакокинетики. Снижение скорости метаболизма галоперидола может привести к росту его концентрации в крови и тем самым повышать риск развития кардиотоксических нежелательных реакций. Для снижения риска развития галоперидол-индуцированного удлинения интервала QT целесообразно использовать предиктивное фармакогенетическое тестирование.

Заключение. Обобщённые данные о влиянии галоперидола на длительность интервала QT, риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами при подборе дозы и длительности приёма галоперидола. Предиктивное фармакогенетическое тестирование может способствовать снижению вероятности возникновения потенциально фатальных кардиотоксических нежелательных реакций.

1. Rahman S, Marwaha R. Haloperidol. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; September 1, 2023.

2. Tavares J. Haloperidol's introduction in the United States: A tale of a failed trial and its consequences. J Hist Neurosci. 2024 Apr-Jun;33(2):169-179. doi: 10.1080/0964704X.2023.2283463.

3. Rognoni C, Bertolani A, Jommi C. Second-generation antipsychotic drugs for patients with schizophrenia: systematic literature review and metaanalysis of metabolic and cardiovascular side effects. Clin Drug Investig. 2021;41(4):303-319. doi: 10.1007/s40261-021-01000-1

4. Seeman MV. History of the dopamine hypothesis of antipsychotic action. World J Psychiatry. 2021 Jul 19;11(7):355-364. doi: 10.5498/wjp.v11.i7.355.

5. Alamri AS, Alhomrani M, Alsanie WF, et al. Enhancement of Haloperidol Binding Affinity to Dopamine Receptor via Forming a ChargeTransfer Complex with Picric Acid and 7,7,8,8-Tetracyanoquinodimethane for Improvement of the Antipsychotic Efficacy. Molecules. 2022 May 20;27(10):3295. doi: 10.3390/molecules27103295.

6. Государственный реестр лекарственных средств [Accessed January 30, 2024]. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

7. Fda.gov [Internet]. What is a Serious Adverse Event? [Accessed January 30, 2024]. Available from: https://www.fda.gov/safety/reporting-seriousproblems-fda/what-serious-adverse-event

8. Burbuqe I, Boettger S, Schubert M, et al. QTc prolongation after haloperidol administration in critically ill patients post cardiovascular surgery: A cohort study and review of the literature. Palliat Support Care. 2020 Aug;18(4):447-459. doi: 10.1017/S1478951520000231. Erratum in: Palliat Support Care. 2022 Feb;20(1):149.

9. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространённость, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium Medicum. 2019; 21(5):62-67. doi: 10.26442/20751753.2019.5.190415.

10. Iribarren C, Round AD, Peng JA, et al. Validation of a populationbased method to assess drug-induced alterations in the QT interval: a selfcontrolled crossover study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(11):1222-1232. doi:10.1002/pds.3479/

11. Wu CS, Tsai YT, Tsai HJ. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015;4(2):e001568. doi: 10.1161/JAHA.114.001568.

12. Campleman SL, Brent J, Pizon AF, et al. Drug-specific risk of severe QT prolongation following acute drug overdose. Clin Toxicol (Phila). 2020 Dec;58(12):1326-1334. doi: 10.1080/15563650.2020.1746330.

13. Raschi E, Poluzzi E, Salvo F, et al. The contribution of national spontaneous reporting systems to detect signals of torsadogenicity: issues emerging from the ARITMO project. Drug Saf. 2016;39(1):59-68. doi: 10.1007/s40264-015-0353-1/

14. Friedrich ME, Winkler D, Konstantinidis A, et al. Cardiovascular Adverse Reactions During Antipsychotic Treatment: Results of AMSP, A Drug Surveillance Program Between 1993 and 2013. Int J Neuropsychopharmacol. 2020 Feb 1;23(2):67-75. doi: 10.1093/ijnp/pyz046.

15. Berling I, Isbister GK. Prolonged QT Risk Assessment in Antipsychotic Overdose Using the QT Nomogram. Ann Emerg Med. 2015 Aug;66(2):154-64. doi: 10.1016/j.annemergmed.2014.12.005.

16. Xiang YT, Chiu HF, Ungvari GS, et al. QTc prolongation in schizophrenia patients in Asia: clinical correlates and trends between 2004 and 2008/2009. Hum Psychopharmacol. 2015 Mar;30(2):94-9. doi: 10.1002/hup.2458.

17. Naksuk N, Thongprayoon C, Park JY, et al. Editor's Choice-Clinical impact of delirium and antipsychotic therapy: 10-Year experience from a referral coronary care unit. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017 Sep;6(6):560-568. doi: 10.1177/2048872615592232.

18. Salvati B, Miola A, Toffanin T, et al. Prevalence and Risk Factors for QTc Prolongation in Acute Psychiatric Hospitalization. Prim Care Companion CNS Disord. 2022 Feb 17;24(1):21m02915. doi: 10.4088/PCC.21m02915.

19. Bohny P, Boettger S, Jenewein J. Dose-dependent QTc interval prolongation under haloperidol and pipamperone in the management of delirium in a naturalistic setting. Front Psychiatry. 2023 Oct 3;14:1257755. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1257755.

20. Ozeki Y, Fujii K, Kurimoto N, et al. QTc prolongation and antipsychotic medications in a sample of 1017 patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Mar 17;34(2):401-5. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.01.008.

21. Sicouri S, Antzelevitch C. Sudden cardiac death secondary to antidepressant and antipsychotic drugs. Expert Opinion on Drug Safety, 2008; 7(2):181–194. doi: 10.1517/14740338.7.2.181.

22. Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, et al. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics. 2013 Jan-Feb;54(1):1-13. doi: 10.1016/j.psym.2012.11.001.

23. Beach SR, Gross AF, Hartney KE, et al. Intravenous haloperidol: A systematic review of side effects and recommendations for clinical use. Gen Hosp Psychiatry. 2020;67:42-50. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2020.08.008.

24. CredibleMeds [Accessed January 31, 2024]. Available from: www.CredibleMeds.org

25. Sicouri S, Antzelevitch C. Mechanisms underlying the actions of antidepressant and antipsychotic drugs that cause sudden cardiac arrest. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2018;7(3):199-209. doi: 10.15420/aer.2018.29.2.

26. Champéroux P, Fares R, Bastogne T, et al. Contribution of haemodynamic side effects and associated autonomic reflexes to ventricular arrhythmias triggering by torsadogenic hERG blocking drugs. Br J Pharmacol. 2022;179(18):4549-4562. doi: 10.1111/bph.15905.

27. Волков В.П. Кардиотоксичность антипсихотических препаратов. – Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2018. - 622с. ISBN 978-5-94789-855-2.

28. Shnayder NA, Kidyaeva AV, Vaiman EE, et al. Role of Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Antidepressant-Induced Prolongation of the QT Interval and Torsade de Pointes in Patients with Mental Disorders. Personalized Psychiatry and Neurology. 2023;3(2):72-119. doi: 10.52667/2712-9179-2023-3-2-72-119

29. Busse D, Leandersson S, Amberntsson S, et al. Industrial Approach to Determine the Relative Contribution of Seven Major UGT Isoforms to Hepatic Glucuronidation. J Pharm Sci. 2020;109(7):2309-2320. doi: 10.1016/j.xphs.2020.03.013

30. Клиническая психофармакогенетика под ред. Р.Ф. Насыровой, Н.Г. Незнанова. – СПб: Издательство ДЕАН, 2019. – 405 с. ISBN 978-5-6043573-7-8.

31. Zhuravlev NM, Otmachov AP, Bartasinskaya AE. Clinical Case of a 36-year-old Patient with Paranoid Schizophrenia and Drug-Induced QT Prolongation. Personalized Psychiatry and Neurology. 2022;2(2):78-83. doi: 10.52667/2712-9179-2022-2-2-78-83.

32. Shnayder NA, Abdyrakhmanova AK, Nasyrova R.F. Phase I of Antipsychotics Metabolism and its Pharmacogenetic Testing. Personalized Psychiatry and Neurology. 2022;2(1):4-21. doi: 10.52667/2712-9179-2022-2-1-4-21.

33. Shnayder NA, Abdyrakhmanova AK, Nasyrova RF. Oxidation of antipsychotics. Encyclopedia 2022;2:974-989. doi: 10.3390/encyclopedia2020064

34. DrugBank [Internet]. Haloperidol. Available at: https://go.drugbank. com/drugs/DB00502. Accessed: 2024 January 25.

35. OMIM [Updated February 2, 2024] [Accessed February 4, 2024]. Available at: https://www.omim.org/