Влияние полиморфизмов генов ATIC, ADA, ITPA, AMPD1 на эффективность метотрексата при ревматоидном артрите

Актуальность. Метотрексат (МТ) является самым назначаемым базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) для лечения ревматоидного артрита (РА). Причиной отмены препарата большей частью служит его неэффективность, которую определяют генетические особенности пациентов. Прогнозирование ответа на МТ остаётся актуальной задачей для практической медицины.

Цель. Оценить влияние однонуклеотидных полиморфизмов генов ATIC, AMPD1, ADA и ITPA на эффективность МТ при РА.

Материалы и методы. В исследуемую группу вошли пациенты с достоверным диагнозом РА, получавшие МТ. Через 6 месяцев терапии проводился мониторинг эффективности по динамике индекса DAS28 (Disease Activity Score). Генотипирование полиморфизмов rs2372536 (С347G), rs244076 (T>C), rs17602729 (С34Т) и rs1127354 (С94А) выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Проведён анализ частот распределения аллелей и генотипов полиморфизмов у пациентов с разной эффективностью МТ. Для оценки достоверности (р) различий применяли χ2 . Сила ассоциации признаков оценивалась по показателю отношения шансов (OR).

Результаты. У ответчиков преобладал аллель С полиморфизма ATIC rs2372536: 230 (68 %) против аллеля G 110 (32 %) (p = 0,073, OR [95 % CI] 0,7 [0,5; 1,0] на уровне тенденции. Частота встречаемости генотипа СС ATIC rs2372536 достоверно выше у ответчиков — 80 (47 %), чем у неответчиков — 41 (33 %) (p = 0,016, OR = 0,6 [0,3; 0,9]. При этом генотип СG достоверно преобладал у неответчиков — 68 (55 %) над ответчиками — 70 (41 %) (р = 0,021, OR = 1,7 [1,09;2,8]. Генотип ТС полиморфизма ADA rs244076 встречался чаще на уровне тенденции у неответчиков — 33 (27 %) против 33 (18 %) — у ответчиков (р = 0,064, OR = 1,7 [0,9; 2,9]. Разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизмов ITPA rs1127354, AMPD1 rs 17602729 среди ответчиков и неответчиков не было. Генотип СG полиморфизма ATIC rs2372536 связан с ответом на МТ в кодоминантной и сверхдоминантной моделях наследования: СG против GG, p = 0,042, OR = 1,9 [1,15; 3,13]; CG против CC+GG, p = 0,02, OR = 1,73 [1,09; 2,77], соответственно. В доминантной модели у ответчиков преобладали генотипы CG+GG против CC: p = 0,016, OR = 1,80 [1,11; 2,91]. Наиболее значимой, имеющей наименьшее значение информационного критерия Акаике — 398,5, является доминантная модель наследования. Данные указывают на тенденцию к более высокой частоте генотипа TC полиморфизма ADA rs244076 у ответчиков сверхдоминантной модели: TC против TT+CC, p = 0,066, OR = 1,69 [0,97; 2,96].

Заключение. Эффективность МТ связана с полиморфизмами ATIC rs2372536 и ADA rs 244076. Однонуклеотидные полиморфизмы ITPA rs1127354, AMPD1 rs17602729 не вносят самостоятельного вклада в терапевтическую эффективность МТ у больных РА. Доминантная модель наследования гена ATIC rs2372536 является наиболее значимой для прогноза эффективности терапии МТ при РА.

1. Насонов Е.Л. Ревматология: Клинические рекомендации. 2-е изд. ГЭОТАР-Медиа; 2010.

2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.

3. Friedman B, Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2019 May;86(3):301-307. doi: 10.1016/j.jbspin.2018.07.004.

4. Rezaei H, Saevarsdottir S, Forslind K, et al. In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from the methotrexate responders population in the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):186-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200038.

5. Сычев Д.А. Прикладная фармакогенетика: Монография. – М., Тверь: ООО " Издательство «Триада»; 2021. 496 с.

6. Home - SNP - NCBI [Internet]. [cited2023 Mar 28]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/

7. PubMed [Internet]. [cited2023 Mar28]. PubMed. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

8. PharmGKB [Internet]. [cited2023 Mar 28]. PharmGKB. Available from: https://www.pharmgkb.org/

9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica (3-е издание). – М.: Издательство "Медиа Сфера", 2006. – 312 с.

10. Кутихин А.Г., Южалин А.Е., Понасенко А.В. Современные тенденции статистической обработки данных и представления результатов в кандидатных генетико-эпидемиологических исследованиях. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017;2(2):77-82. doi: 10.23946/2500-0764-2017-2-2-77-82.

11. Dervieux T, Wessels JA, van der Straaten T, et al. Gene-gene interactions in folate and adenosine biosynthesis pathways affect methotrexate efficacy and tolerability in rheumatoid arthritis. Pharmacogenet Genomics. 2009 Dec;19(12):935-44. doi: 10.1097/FPC.0b013e32833315d1.

12. Lima A, Bernardes M, Azevedo R, et al. Moving toward personalized medicine in rheumatoid arthritis: SNPs in methotrexate intracellular pathways are associated with methotrexate therapeutic outcome. Pharmacogenomics. 2016 Oct;17(15):1649-1674. doi: 10.2217/pgs-2016-0067.

13. Kurzawski M, Malinowski D, Szarmach N, et al. ATIC missense variant affects response to methotrexate treatment in rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenomics. 2016 Dec;17(18):1971-1978. doi: 10.2217/pgs-2016-0125.14.

14. Singh A, Gangadharan H, Gupta V, et al. Polymorphism of genes involved in methotrexate pathway: Predictors of response to methotrexate therapy in Indian rheumatoid arthritis patients. Int J Rheum Dis. 2021 May;24(5):654-662. doi: 10.1111/1756-185X.14100.

15. Lee YC, Cui J, Costenbader KH, et al. Investigation of candidate polymorphisms and disease activity in rheumatoid arthritis patients on methotrexate. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48(6):613-7. doi: 10.1093/rheumatology/ken513.

16. Owen SA, Hider SL, Martin P, et al. Genetic polymorphisms in key methotrexate pathway genes are associated with response to treatment in rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenomics J. 2013 Jun;13(3):227-34. doi: 10.1038/tpj.2012.7.

17. Takatori R, Takahashi KA, Tokunaga D, et al. ABCB1 C3435T polymorphism influences methotrexate sensitivity in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 2006 Sep-Oct;24(5):546-54.

18. Eektimmerman F, Swen JJ, Madhar MB, et al. Predictive genetic biomarkers for the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review. Pharmacogenomics J. 2020 Apr;20(2):159-168. doi: 10.1038/s41397-019-0098-9.

19. Eektimmerman F, Allaart CF, Hazes JM, et al. Validation of a clinical pharmacogenetic model to predict methotrexate nonresponse in rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenomics. 2019 Jan;20(2):85-93. doi: 10.2217/pgs-2018-0144.

20. Jenko B, Tomšič M, Jekić B, et al. Clinical Pharmacogenetic Models of Treatment Response to Methotrexate Monotherapy in Slovenian and Serbian Rheumatoid Arthritis Patients: Differences in Patient's Management May Preclude Generalization of the Models. Front Pharmacol. 2018 Jan 25;9:20. doi: 10.3389/fphar.2018.00020.