Фармакогенетические аспекты безопасности терапии высокодозным метотрексатом острого лимфобластного лейкоза у детей

Обоснование. Высокие дозы (1–5 г/м2) метотрексата (МТХ) занимают одно из ведущих мест в программах терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Межиндивидуальная вариабельность токсичности МТХ является наиболее актуальным направлением современных исследований, направленных на повышение безопасности терапии, не снижая при этом её эффективность. Поскольку метаболиты МТХ имеют сродство к P-гликопротеину, возможно влияние полиморфных вариантов гена ABCB1 на безопасность данного препарата.

Цель исследования. Оценить роль полиморфизмов генов ABCB1 (C3435T, C1236T, 2677G>T/A, rs4148738 С>T), SLCO1B1 T521C на профиль безопасности метотрексата у детей с ОЛЛ.

Материалы и методы. В исследование включены 124 пациента с установленным диагнозом ОЛЛ (С91.0 по МКБ-10), получавших терапию высокодозным метотрексатом (>1 г/м²). Для определения степеней нежелательных реакций (НР) применялись лабораторные методы с использованием критериев токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 года). Носительство полиморфных вариантов проводилось методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 26.0 (США).

Результаты. По результатам проведённого анализа безопасности терапии высокодозным МТХ установлено: полиморфный вариант ABCB1 1236C>T является значимым предиктором развития орофарингеального мукозита при терапии МТХ, большая выраженность НР показана для гомозигот CC.

У пациентов с генотипом TT гена SLCO1B1 T521C rs4149056 повышен риск развития выраженных инфекционных осложнений в 2,7 раза, у пациентов с генотипом TT гена ABCB1 C3435T определяется повышенный риск развития нефротоксичности (p = 0,035, ОШ: 8,3 (95 % ДИ: 0,83–82,2) и нейротоксичности (p = 0,041, ОШ: 2,3 (95 % ДИ: 1,02–5,12).

Заключение. На основании результатов проведённого анализа безопасности терапии высокодозным МТХ показана необходимость проведения масштабного фармакогенетического тестирования перед попытками внедрения в реальную клиническую практику.

1. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей: мультицентровое исследование протокола ALL IC-BFM 2002. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2022;9(3):32-41. doi: 10.21682/2311-1267-2022-9-3-32-41.

2. Brown P, Inaba H, Annesley C, et al. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020 Jan;18(1):81-112. doi: 10.6004/jnccn.2020.0001.

3. Mei L, Ontiveros EP, Griffiths EA, et al. Pharmacogenetics predictive of response and toxicity in acute lymphoblastic leukemia therapy. Blood Rev. 2015 Jul;29(4):243-9. doi: 10.1016/j.blre.2015.01.001.

4. Stocco G, Franca R, Verzegnassi F, et al. Pharmacogenomic approaches for tailored anti-leukemic therapy in children. Curr Med Chem. 2013;20(17):2237-53. doi: 10.2174/0929867311320170008.

5. Moriyama T, Relling MV, Yang JJ. Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015 Jun 25;125(26):3988-95. doi: 10.1182/blood-2014-12-580001.

6. Maamari D, El-Khoury H, Saifi O, et al. Implementation of Pharmacogenetics to Individualize Treatment Regimens for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Pharmgenomics Pers Med. 2020 Aug 12;13:295-317. doi: 10.2147/PGPM.S239602.

7. Rahmayanti SU, Amalia R, Rusdiana T. Systematic review: genetic polymorphisms in the pharmacokinetics of high-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2024 Aug;94(2):141-155. doi: 10.1007/s00280-024-04694-0.

8. Гурьева О.Д., Валиев Т.Т., Савельева М.И., Варфоломеева С.Р. Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в зависимости от мутационного статуса гена ABCB1. Фарматека. 2024;31(7):66-73. doi: 10.18565/pharmateca.2024.7.66-73.

9. Gurieva OD, Savelyeva MI, Valiev TT, et al. Pharmacogenetic aspects of efficacy and safety of methotrexate treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Drug Metab Pers Ther. 2023 Dec 14;38(4):349-357. doi: 10.1515/dmpt-2023-0079.

10. Tanaka Y. [Pharmacogenomics in hematological malignancy]. Rinsho Ketsueki. 2022;63(10):1353-1362. Japanese. doi: 10.11406/rinketsu.63.1353. PMID: 36351640.

11. Song Z, Hu Y, Liu S, et al. The Role of Genetic Polymorphisms in High-Dose Methotrexate Toxicity and Response in Hematological Malignancies: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2021 Oct 21;12:757464. doi: 10.3389/fphar.2021.757464.

12. Esmaili MA, Kazemi A, Faranoush M, et al. Polymorphisms within methotrexate pathway genes: Relationship between plasma methotrexate levels, toxicity experienced and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020 Jun;23(6):800-809. doi: 10.22038/ijbms.2020.41754.9858.

13. Yan X, Zhang N, Wang G, Wang J. Association between ABCB1 C3435 T polymorphismand methotrexate-related toxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Hematology. 2025 Dec;30(1):2469373. doi: 10.1080/16078454.2025.2469373.

14. Baba SM, Pandith AA, Shah ZA, et al. Impact of ABCB1 Gene (C3435T/A2677G) Polymorphic Sequence Variations on the Outcome of Patients with Chronic Myeloid Leukemia and Acute Lymphoblastic Leukemia in Kashmiri Population: A Case-Control Study. Indian J Hematol Blood Transfus. 2021 Jan;37(1):21-29. doi: 10.1007/s12288-020-01289-6.

15. Guo Q, Sun JL, Li R, Li X. Involvement of the ABCB1 C3435T Variant but Not the MTHFR C677T or MTHFR A1298C Variant in HighDose Methotrexate-Induced Toxicity in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Patients in China. Int J Gen Med. 2024 Mar 27;17:1221-1231. doi: 10.2147/IJGM.S453394.

16. Ramsey LB, Panetta JC, Smith C, et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood. 2013 Feb 7;121(6):898-904. doi: 10.1182/blood-2012-08-452839.

17. Radtke S, Zolk O, Renner B, et al. Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2013 Jun 27; 121(26):5145-53. doi: 10.1182/blood-2013-01-480335.