Гурьева Оксана Дмитриевна — врач — детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) №1 НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России.
Москва
Oksana D. Gurieva — Pediatric oncologist of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (Hemoblastosis Chemotherapy) No. 1 of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology N.N. Blokhin NMRCO.
Moscow
Валиев Тимур Теймуразович — д. м. н., профессор, зав. отделением детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) №1 НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России.
Москва
Timur T. Valiev — PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (chemotherapy for hemoblastoses) No. 1 of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology N.N. Blokhin NMRCO.
Moscow
Савельева Марина Ивановна — д. м. н., профессор, профессор кафедры терапии имени Е.Н. Дормидонтова ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России.
Ярославль
Marina I. Savelyeva — PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Therapy named EN Dormidontova, Yaroslavl State Medical University.
Yaroslavl
Обоснование. Высокие дозы (1–5 г/м2) метотрексата (МТХ) занимают одно из ведущих мест в программах терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Межиндивидуальная вариабельность токсичности МТХ является наиболее актуальным направлением современных исследований, направленных на повышение безопасности терапии, не снижая при этом её эффективность. Поскольку метаболиты МТХ имеют сродство к P-гликопротеину, возможно влияние полиморфных вариантов гена ABCB1 на безопасность данного препарата.
Цель исследования. Оценить роль полиморфизмов генов ABCB1 (C3435T, C1236T, 2677G>T/A, rs4148738 С>T), SLCO1B1 T521C на профиль безопасности метотрексата у детей с ОЛЛ.
Материалы и методы. В исследование включены 124 пациента с установленным диагнозом ОЛЛ (С91.0 по МКБ-10), получавших терапию высокодозным метотрексатом (>1 г/м2). Для определения степеней нежелательных реакций (НР) применялись лабораторные методы с использованием критериев токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 года). Носительство полиморфных вариантов проводилось методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 26.0 (США).
Результаты. По результатам проведённого анализа безопасности терапии высокодозным МТХ установлено: полиморфный вариант ABCB1 1236C>T является значимым предиктором развития орофарингеального мукозита при терапии МТХ, большая выраженность НР показана для гомозигот CC.
У пациентов с генотипом TT гена SLCO1B1 T521C rs4149056 повышен риск развития выраженных инфекционных осложнений в 2,7 раза, у пациентов с генотипом TT гена ABCB1 C3435T определяется повышенный риск развития нефротоксичности (p = 0,035, ОШ: 8,3 (95 % ДИ: 0,83–82,2) и нейротоксичности (p = 0,041, ОШ: 2,3 (95 % ДИ: 1,02–5,12).
Заключение. На основании результатов проведённого анализа безопасности терапии высокодозным МТХ показана необходимость проведения масштабного фармакогенетического тестирования перед попытками внедрения в реальную клиническую практику.
Background. Methotrexate (MTX) in high doses (1–5 g/m2) is a key component of treatment protocols for acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children. Interindividual variability in MTX toxicity is a crucial area of research aimed at enhancing the safety of therapy while maintaining its effectiveness.
Objective. To evaluate the role of polymorphisms of genes ABCB1 (C3435T, C1236T, 2677G>T/A, rs4148738c>T), SLCO1B1 T521C on the safety profile of methotrexate in children with ALL.
Materials and methods. The study is involved 124 patients with a confirmed diagnosis of ALL (C91.0 according to ICD-10) who underwent high-dose methotrexate treatment (greater than 1 g/m2). The severity of adverse reactions (ARs) was assessed using laboratory methods based on the National Cancer Institute's toxicity criteria (CTCAE v5.0 2018). The carriage of polymorphic variants was determined using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) in real time. The results were statistically analyzed using the SPSS Statistics 26.0 software (USA).
Results. The safety analysis of high-dose MTX therapy revealed that the ABCB1 1236C>T polymorphism is a significant predictor of oropharyngeal mucositis during MTX treatment, with a higher risk for CC homozygotes. Patients with the TT genotype of the SLCO1B1 T521C rs4149056 gene have a 2.7-fold increased risk of severe infectious complications, while patients with the TT genotype of the ABCB1 C3435T gene have an elevated risk of nephrotoxicity (p = 0.035, OR: 8.3 (95 % CI: 0.83–82.2) and neurotoxicity (p = 0.041, OR: 2.3 (95 % CI: 1.02–5.12).
Conclusion. The results of the safety analysis of high-dose MTX therapy indicate the need for comprehensive pharmacogenetic testing before implementing this treatment in clinical practice.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.