Полиморфизмы CYP2C19 и ABCB1 у пациентов чувашской этнической группы: оценка резистентности к клопидогрелу и ассоциаций с повторным инфарктом миокарда

Актуальность. Частота резистентности к клопидогрелу у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) достигает 30–40 %, существенно увеличивая риск повторных инфарктов миокарда (ИМ) и других тромботических событий. Генетические полиморфизмы CYP2C19 и ABCB1 объясняют до 40 % вариабельности антиагрегантного ответа, однако данные по тюркским популяциям, включая чувашей, остаются фрагментарными.

Цель. Определить частоту полиморфизмов генов CYP2C19 (*2, *3, *17) и ABCB1 C3435T, а также их ассоциацию с повторным ИМ и резистентностью к клопидогрелу у пациентов чувашской этнической группы с ССЗ, включая острый коронарный синдром (ОКС).

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование включено 216 пациентов чувашского этноса (средний возраст 66,5 лет) с ССЗ, включая ОКС, получавших двойную антитромбоцитарную терапию клопидогрелом. Проведено генотипирование полиморфизмов CYP2C19 (*2, *3, *17) и ABCB1 (3435C>T) методом ПЦР в реальном времени. У подгруппы пациентов с ОКС (n=30) на 7-е сутки терапии выполнена турбидиметрическая оценка АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Результаты. Среди пациентов чувашской этнической группы установлена высокая частота минорных аллелей: ABCB1 C3435T — 60,6 %, CYP2C19*17 (–806C>T) — 28,7 %, тогда как частота CYP2C19*2 и CYP2C19*3 была низкой (9,05 и 1,85 % соответственно). Выявлена ассоциация гетерозиготного генотипа CT CYP2C19*17 с повышенной частотой повторных ИМ как в общей выборке (19,8 против 8,5 % у носителей CC; p=0,049), так и в подгруппе ОКС (30,2 против 12,9 %; p=0,037, p~CC–CT=0,044). При лабораторной оценке агрегации тромбоцитов наибольшая доля резистентных к антиагрегантам пациентов наблюдалась именно среди носителей гетерозиготного генотипа *1/*17 (фенотип быстрого метаболизма), в то время как среди гомозигот *17/*17 (ультрабыстрый метаболизм) случаев резистентности не зафиксировано. Для полиморфизмов CYP2C19*2, CYP2C19*3 и ABCB1 статистически значимых связей с повторными ИМ не установлено.

Заключение. У пациентов-чувашей с ССЗ, включая ОКС, гетерозиготное носительство CYP2C19*17 ассоциировано с повторными ИМ, что противоречит ожидаемому увеличению антиагрегантного эффекта клопидогрела (фенотип быстрого метаболизма), что может свидетельствовать о возможной феноконверсии, обусловленной сочетанием генетических факторов (ABCB1 C3435T) и межлекарственного взаимодействия (приём омепразола).

1. Lewis JP, Stephens SH, Horenstein RB, et al. The CYP2C19*17 variant is not independently associated with clopidogrel response. J Thromb Haemost. 2013 Sep;11(9):1640-6. doi: 10.1111/jth.12342.

2. Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006 Oct 1;108(7): 2244-7. doi: 10.1182/blood-2006-04-013052.

3. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R, et al. CYP2C19 genotype testing for clopidogrel: A guideline developed by the UK Centre of Excellence in Regulatory Science and Innovation in Pharmacogenomics (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2026 Feb;92(2):329-347. doi: 10.1002/bcp.70370.

4. Huang B, Cui DJ, Ren Y, et al. Effect of cytochrome P450 2C19*17 allelic variant on cardiovascular and cerebrovascular outcomes in clopidogrel-treated patients: A systematic review and meta-analysis. J Res Med Sci. 2017 Sep 26;22:109. doi: 10.4103/jrms.JRMS_590_16.

5. Zhuo ZL, Xian HP, Long Y, et al. Association between CYP2C19 and ABCB1 polymorphisms and clopidogrel resistance in clopidogrel-treated Chinese patients. Anatol J Cardiol. 2018 Feb;19(2):123-129. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2017.8097.

6. Китаева ЕЮ, Шпрах ВВ, Мирзаев КБ, и др. Частота полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1, ассоциированных с изменением антиагрегантного действия клопидогрела, у русских и бурят. Сибирское медицинское обозрение. 2018;(3):43-50. DOI: 10.20333/2500136-2018-3-43-50

7. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Этнические особенности в Российской Федерации полиморфизма гена CYP2С19, ассоциированного с нарушением ответа на клопидогрел. Молекулярная медицина. 2014;1:13-21.

8. Li Y, Tang HL, Hu YF, Xie HG. The gain-of-function variant allele CYP2C19*17: a double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients. J Thromb Haemost. 2012 Feb;10(2):199-206. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04570.x.

9. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation. 2010 Feb 2;121(4):512-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.885194.

10. Прикладная фармакогенетика : монография / [Сычев Д. А., Абдуллаев Ш. П., Аметов А. С. [и др.]] ; под редакцией Д. А. Сычева. — Москва : Триада, 2021. — 494 с. : ил. : 25 см.; ISBN 978-5-94789-982-5.

11. Всероссийская перепись населения 2020 года. Итоги ВПН-2020. Том 5 Национальный состав и владение языками. Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/vpn/2020/Tom5_Nacionalnyj_sostav_i_vladenie_yazykami.

12. Георгиева К.С., Павлова С.И., Жучкова С.М. Резистентность к антиагрегантам у пациентов с острым коронарным событием: фармакогенетические аспекты и межлекарственное взаимодействие. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2024;87(2):20-26. DOI: 10.30906/0869-2092-2024-87-2-20-26.

13. Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, et al. Global pharmacogenetics:geneticsubstructureofEurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008 Jul;9(7):847-68. doi: 10.2217/14622416.9.7.847.

14. Vasilyev FF, Danilova DA, Kaimonov VS, et al. Frequency distribution of polymorphisms of CYP2C19, CYP2C9, VKORC1 and SLCO1B1 genes in the Yakut population. Res Pharm Sci. 2016 May-Jun;11(3):259-64.

15. Шуев Г.Н., Сычёв Д.А., Сулейманов С.Ш., и др. Сравнение частоты полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 в этнических группах нанайцев и русских. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2016;(2):12-18.

16. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022 Nov;112(5):959-967. doi: 10.1002/cpt.2526.

17. Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, et al. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase. J Mol Diagn. 2023 Sep;25(9):619-629. doi: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008.

18. Gross L, Trenk D, Jacobshagen C, et al. Genotype-Phenotype Association and Impact on Outcomes following Guided De-Escalation of Anti-Platelet Treatment in Acute Coronary Syndrome Patients: The TROPICAL-ACS Genotyping Substudy. Thromb Haemost. 2018 Sep;118(9):1656- 1667. doi: 10.1055/s-0038-1667337.

19. Маркова А.С., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., и др. Роль вариантов нуклеотидной последовательности гена СYP2C19 в оценке ответа на антиагрегантную терапию ингибиторами P2Y12-рецепторов у пациентов старческого возраста с острым коронарным синдромом. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2025;21(5):441-448. doi: 10.20996/1819-6446-2025-3204.

20. Воробьев А.С., Лифшиц Г.И., Зеленская Е.М., и др. Результаты исследования клинически значимых генотипов CYP2C19 у больных инфарктом миокарда в условиях северного региона России. Российский кардиологический журнал. 2023;28(10):5533. doi: 10.15829/1560-4071-2023-5533.

21. Lenoir C, Niederer A, Rollason V, et al. Prediction of cytochromes P450 3A and 2C19 modulation by both inflammation and drug interactions using physiologically based pharmacokinetics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2022 Jan;11(1):30-43. doi: 10.1002/psp4.12730.