Кашель, ассоциированный с приёмом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: роль фармакогенетики

Введение / Introduction

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) уже более 30 лет используются для лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Помимо антигипертензивного эффекта, на фоне применения иАПФ наблюдалось снижение смертности и осложнений таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, диабет и диабетическая нефропатия.

Гипотония, гиперкалиемия, головокружение, головная боль и постоянный сухой кашель — вот некоторые из частых побочных эффектов иАПФ. Кашель обычно сухой, с ощущением щекотания или царапания в горле, может возникнуть через несколько часов после первого приёма дозы или даже через несколько недель или месяцев. Может повышаться чувствительность кашлевого рефлекса, что влияет на тяжесть хронического кашля по другим причинам [1]. Кашель, вызванный приёмом иАПФ, может уменьшиться в течение 1–4 недель после прекращения приёма, но в некоторых случаях это может занять до 3 месяцев.

Сообщается, что частота сухого кашля у пациентов, получавших иАПФ, составляла примерно 1,5–11 % и даже до 35 % [2]. Фактически, не все исследования по изучению иАПФ включали кашель в качестве конечной точки. Кроме того, эти исследования были ограничены малыми размерами выборки и отсутствием долгосрочного наблюдения с небольшим количеством событий, что привело к заметным различиям в результатах исследования частоты развития кашля. Более того, частота кашля варьируется в зависимости от отдельных препаратов класса иАПФ и по результатам крупного сетевого метаанализа 2019 года (135 РКИ, n=45 420) относительный риск против плацебо наблюдается в широком диапазоне: ОР=1,8 для спираприла, ОР=2,46 для трандолаприла, ОР=2,9 для эналаприла, ОР=3,11 для каптоприла, ОР=3,18 для периндоприла, ОР=3,41 для квинаприла, ОР=3,94 для беназеприла, ОР=4,39 для лизиноприла, ОР=5,79 для рамиприла, ОР=8,5 для фозиноприла, ОР=13,27 для моэксиприла [2]. Лишь единичные иАПФ имеют данные специальных фармакоэпидемиологических исследований реальной клинической практики, демонстрирующие частоту развития кашля. В этом контексте периндоприл является ингибитором АПФ, в отношении которого имеются обширные доказательства как из РКИ, так и из реальных клинических данных. В серии исследований, проведённых в реальной клинической практике, таких как PAINT, PIANIST, PROOF, PETRA, частота кашля была очень низкой (диапазон от <0,001 до 0,8 %) даже при применении максимальной дозы периндоприла. Более того, в большом объединённом анализе 27 492 пациентов, рандомизированных для приёма периндоприла, частота кашля, вызванного иАПФ, составила 3,9 %, и только 3,1 % пациентов прекратили лечение из-за этого побочного эффекта [3]. В другом проспективном фармакоэпидемиологическом исследовании с участием 10380 пациентов, получавших рамиприл в течение периода не более 8 недель, частота развития кашля, связанного с применением рамиприла, составила 7,1 % [4]. Метаданные 23 РКИ по артериальной гипертонии и инфаркту миокарда с применением зофеноприла (n=7249) также показали невысокую частоту случаев развития кашля у пациентов — 2,6 % [5], тогда как по данным 55 РКИ с применением эналаприла (n=23 559) частота кашля достигла 11,48 % [6].

Механизм кашля, вызванного иАПФ / Mechanism of cough caused by ACE-inhibitors

Кашель является хорошо описанным класс-эффектом иАПФ. Хотя точный механизм кашля, вызванного иАПФ, остаётся неясным, существует несколько теорий развития кашля.

При ингибировании АПФ блокируется ренин-ангиотензин-альдостероновый каскад. иАПФ являются конкурентными ингибиторами АПФ и предотвращают превращение ангиотензина I в ангиотензин II. АПФ также отвечает за деградацию брадикинина. Активный брадикинин продуцируется его предшественником кининогеном, а кининоген разлагается калликреином. Брадикинин имеет короткий период полураспада, поскольку он быстро разлагается под действием АПФ. Таким образом, период полувыведения брадикинина может быть продлён с помощью иАПФ при ингибировании АПФ, а его активность и концентрация могут увеличиться.

Деградация брадикинина и вещества Р под действием АПФ и их последующее накопление в верхних и нижних дыхательных путях под действием АПФ является наиболее широко распространённой теорией. Брадикинин вызывает сенсибилизацию сенсорных нервов дыхательных путей посредством быстро адаптирующихся рецепторов растяжения и рецепторов С-волокон, которые высвобождают нейрокинин А и вещество Р. Это вызывает сокращение гладких мышц дыхательных путей, что приводит к бронхоконстрикции и кашлю [7].

Другие предполагаемые механизмы включают бронхиальную гиперреактивность, астму, лекарственную токсикодермию в анамнезе, хроническую сердечную недостаточность, повышенную чувствительность брадикинин-зависимых сенсорных нервных волокон дыхательных путей, повышенную чувствительность кашлевого рефлекса, а также механизмы, включающие полиморфизм вставки/делеции АПФ и полиморфизм гена рецептора брадикинина [8–10].

Роль полиморфизма гена АПФ и гена рецепторов брадикинина в развитии кашля, вызванного иАПФ / Role of ACE gene polymorphism and bradykinin receptor gene expression in the development of ACE-induced cough

Первым шагом в изучении роли фармакогенетических факторов в развитии кашля, связанного с приёмом иАПФ, были исследования по анализу связи полиморфизмов гена АПФ и гена рецептора брадикинина B2 (BDKRB2), включая полиморфизм в одном нуклеотиде (однонуклеотидный полиморфизм, SNP) или в нескольких фрагментах гена АПФ (инсерция/делеция, I/D), которые могут быть ответственны за развитие данного побочного эффекта.

В ранних исследованиях основное внимание было направлено на изучение связи кашля, связанного с иАПФ, с полиморфизмом I/D в гене АПФ на основе данных по роли полиморфизма гена АПФ с активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. АПФ или кининаза II представляет собой металлопептидазу, основные известные функции которой заключаются в превращении ангиотензина I в вазоактивный и альдостерон-стимулирующий пептид ангиотензин II и инактивации брадикинина. Ген АПФ имеет частый полиморфизм I/D и связан с повышенной активностью этого фермента в плазме и тканях [11]. Установлено, что пациенты с генотипом II имеют самые низкие уровни АПФ в сыворотке крови по сравнению с пациентами с генотипами ID или DD [11], поэтому генотип II будет связан с повышенным риском развития кашля. Также установлено, что D-аллель гена АПФ связан с усиленной деградацией брадикинина: период полураспада брадикинина значительно снижен в сыворотке пациентов с генотипом DD в сравнении с генотипом II (26,3 с против 42,1 с, p=0,029) [12]. Роль брадикинина в развитии кашля, связанного с иАПФ, также ранее была установлена [7]. Накопление брадикинина может вызывать активацию провоспалительных пептидов (например, вещества Р), повышать сенсибилизацию сенсорных нервов дыхательных путей и усиливать кашель.

В исследовании 2000 года в Японии при ретроспективном анализе полиморфизмов гена рецептора брадикинина B2 (rs1799722 или 58Т/С) в связи с развитием кашля, вызванного приёмом иАПФ, была выявлена зависимость для Т-аллеля (р=0,001) [13].

В двух поисковых исследованиях 2011 года среди европеоидной популяции Испании проводился анализ роли различных генов, участвующих в метаболизме брадикинина [14, 15]. В первом исследовании изучались разные локусы гена АПФ, генов рецепторов брадикинина B1 и B2, гена рецепторов к ангиотензину II в группе 281 пациентов [14]. Среди всех заинтересованных генов только 4 локуса гена BDKRB2 (rs4900312, rs8016905, rs20695759, rs8013400) показали участие полиморфизма в развитии кашля, вызванного иАПФ, с уровнем значимости р <0,05. При этом единственный SNP гена BDKRB2 (rs8016905) был ассоциирован с развитием кашля, вызванного иАПФ и анализ генотипа показал повышенный риск для генотипа AG против генотипов GG+AA (51 % случаев кашля против 34,1 %, ОР=2,21, р=0,003) [14]. В другом исследовании изучался ещё более широкий набор генов, участвующих в метаболизме кининов, а также генов, участвующих в воспалении (гены синтазы оксида азота, синтазы отдельных простагландинов и рецепторов простагландинов) у 249 пациентов с артериальной гипертонией [15]. Результаты выявили значимость локуса rs8012552 гена BDKRB2 (р=0,012), для которого присутствие С-аллеля ассоциировано с значимым увеличением риска кашля (ОР=1,609, 95 % ДИ 1,107–2,340).

Представляют интерес результаты ряда метаанализов, в которых проводилась оценка влияния полиморфизма генов АПФ и рецепторов брадикинина В2.

Первый метаанализ 2011 года, включивший 6 исследований по оценке полиморфизма гена АПФ I/D (n=1121) и 3 исследования по оценке полиморфизма гена рецепторов брадикинина В2 58 T/C (rs1799722) (n=300) позволил установить наличие взаимосвязи по обоим полиморфизмам для азиатской популяции (OР=1,49, 95 % ДИ 1,11–2,02 и ОР=2,25, 95 % ДИ 1,42–3,57, соответственно) [16]. Данные по наличию связи между полиморфизмом гена АПФ I/D и кашлем, вызванном иАПФ, получили подтверждение ещё в одном метаанализе, объединившем 14 исследований (n=2623) и было показано, что I-аллель значимо увеличивает риск кашля в азиатской популяции (ОР=1,40, 95 % ДИ 0,93–2,11) [17].

В метаанализ 2012 года были объединены данные 11 исследований по артериальной гипертонии (за период 1992–2009 гг.), включая 906 случаев кашля и 1175 контроля без кашля [18]. Распределение генотипов II и DD гена АПФ (rs4646994) значительно различались между азиатскими и европеоидными популяциями в исследованиях: рецессивный генотип II составил 36,4 % против 24,9 % (p=0,0001), доминантный генотип DD — 16,3 % против 28,6 % (p <0,0001), соответственно. Не было обнаружено различий в распределении генотипа ID между азиатами и европеоидами (47,3 против 46,5 %). Объединённый анализ выявил значимое увеличение риска развития кашля на фоне приёма иАПФ в рецессивной модели II в 1,5 раза (ОР=1,61, 95 % ДИ 1,18–2,20, p=0,003), тогда как в доминантной модели DD отмечено недостоверное повышение риска развития кашля на 16 % (ОР=1,16, 95 % ДИ 0,78–1,74, p=0,46). Сравнение роли полиморфизма I/D также показало значимое влияние аллеля I в ассоциации с кашлем (ОР=1,33, 95 % ДИ 1,04–1,70, p=0,02), демонстрируя что более высокая частота аллеля I приводит к повышенной восприимчивости к кашлю, связанному с приёмом иАПФ. Однако анализ подгрупп позволил выявить влияние этнической принадлежности и возраста для ассоциации между полиморфизмом гена AПФ и кашлем: наибольшая связь аллеля I с развитием кашля отмечалась только среди азиатов в возрасте старше 60 лет (ОР=2,08, 95 % ДИ 1,61–2,69, p <0,00001), тогда как для европеоидной расы связи не было (ОР=0,99, 95 % ДИ 0,76–1,29). Таким образом, результаты метаанализа подтвердили мнение о том, что развитие кашля ассоциируется с рецессивным генотипом II и приводит к более высоким концентрациям брадикинина и вещества Р, провоцируя развитие кашля.

В 2019 году опубликованы результаты более современного метаанализа 26 исследований (за период 1993–2013 гг.) по оценке влияния полиморфизма генов АПФ и рецепторов брадикинина В2, в которых отмечен 1641 случай кашля и 2436 контрольных случаев [19]. Анализ роли полиморфизма I/D гена АПФ изучен по 15 исследованиям, у пациентов европейцев, азиат и африканцев. Была подтверждена ассоциация рецессивного I-аллеля с повышенным риском развития кашля: при сравнении I-аллеля против D-аллеля — ОР=1,45 (95 % ДИ 1,14–1,84, р <0,001). Так, у пациентов с генотипом II против ID+DD ОР составил 1,72 (95 % ДИ 1,25–2,37, р=0,001), при сравнении генотипа II против DD — ОР=1,81 (95 % ДИ 1,13–2,89, p=0,013). Анализ этнических подгрупп выявил наличие значимой взаимосвязи I-аллеля против D-аллеля только для азиатской популяции (ОР= 1,74, 95 % ДИ 1,28–2,35, р <0,001). В рамках данного метаанализа в 5 исследованиях проводилось изучение полиморфизма гена BDKRB2 (-58T/C или rs1799722), популяция охватывала только азиатов. Выявлена ассоциация для доминантного T-аллеля против С-аллеля в развитии кашля (ОР=1,21, 95 % ДИ 0,89–1,63, р=0,031) и для доминантного генотипа TT против СС (ОР=1,45, 95 % ДИ 0,77–2,77, p=0,037).

Другие полиморфные варианты в механизме кашля, вызванного иАПФ / Other polymorphic variants in the mechanism of cough caused by ACE-inhibitors

Общепризнанный патогенез кашля, вызванного приёмом иАПФ, связывают со снижением активности АПФ в плазме и накоплением вещества Р и брадикинина в дыхательных путях [7]. Поэтому предыдущие исследования фармакогеномики были сосредоточены в основном на генах, связанных с АПФ и связанными с ним путями, включая гены рецепторов брадикинина, простагландинов, различных металлопротеиназ. Вместе с тем, другие гены потенциального риска развития кашля, вызванного иАПФ, могут кодировать белки-транспортеры, которые влияют на концентрацию иАПФ в плазме или белки мембранного транспорта, такие как ABO и SCLO1B1 (OATP1B1).

Серия исследований выявила роль полиморфизмов генов ABO и SLCO1B1 в генезе кашля. Показана ассоциация полиморфизма гена АВО (rs495828 или G/T) со значимым риском при наличии Т-аллели [14] и для генотипа TT (ОР=2,69, 95 % ДИ 1,22–5,94, р=0,008) [20]. Ранее в геномных исследованиях уже было установлено наличие тесной связи между геном АВО и активностью АПФ [21]. Оказалось, что Т-аллель приводит к снижению активности АПФ, и, с одной стороны, снижает риск развития гипертонии, а с другой, может привести к повышению уровня брадикинина, вызывая кашель у пациентов, получающих иАПФ.

В полногеномном ассоциативном исследовании (genome-wide association studies, GWAS) полиморфизм SLCO1B1 показал сильную связь с повышенным риском кашля, вызванного эналаприлом показало, что носители C-аллеля SLCO1B1 521T>C (rs4149056) имели удвоенный риск развития кашля, вызванного эналаприлом, чем носители T-аллеля (ОР=2,02, 95 % ДИ 1,34–3,04), тогда как значимой корреляции между полиморфизмом SLCO1B1 388A>G (rs2306283) не выявлено [20]. Анализ гаплотипов показал, что по сравнению с носителями SLCO1B1 *1b/*1b у носителей SLCO1B1 *15/*15 риск кашля был почти в семь раз выше (ОР=6,94, 95 % ДИ 1,30–37,07, p= 0,020).

Поиск генов-кандидатов, ответственных за развитие кашля, связанного с приёмом иАПФ, проводился в ряде современных полногеномных исследований GWAS и позволил выявить ещё ряд новых генов, ответственных за развитие кашля, вызванного приёмом иАПФ.

В Швеции проведено исследование по поиску генов-кандидатов для 124 случаев кашля из базы данных SWEDEGENE и группы контроля (n=1345) [22]. Выявлена ассоциация полиморфизма генов CLASP1, TGFA и MMP16 с повышенным риском кашля, но достоверность связи получил полиморфизм CLASP1 (цитоплазматический линкер-ассоциированный белок 1, относящийся к группе микротрубочек) локуса rs62151109 (T/C) – ОР=3,97 (95 % ДИ 2,39–6,59, p=9,44×10^-8).

В полногеномном ассоциативном исследовании в США (1595 случаев кашля и 5485 группа контроля) была установлена роль полиморфизма гена KCNIP4 (ассоциативное значение р <5×10⁻⁶) [23]. Наиболее сильная ассоциация была в локусе rs145489027 для минорного А-аллеля (ОР=1,3, 95 % ДИ 1,2–1,4, р=1,0×10⁻⁸) и отмечалась для европеоидной и афроамериканской популяции. Ген, кодирующий KCNIP4, экспрессируется преимущественно в нейронной ткани и играет важную роль в нейронной возбудимости, отвечая за активность потенциал-зависимых калиевых каналов в сенсорных нервах. Таким образом, ген KCNIP4 может способствовать восприимчивости к развитию кашля, вызванного иАПФ, из-за врождённых изменений активности ионных каналов блуждающего нерва и гиперреактивности дыхательных путей.

Роль данного гена KCNIP4 была подтверждена в другом крупном международном геномном исследовании по поиску генов-кандидатов с развитием кашля, связанного с приёмом иАПФ и их последующей отменой, в трёх больших когортах (Великобритания, Дания, Исландия, n=78 000) [24]. Ассоциация для гена KCNIP4 также показала высокую значимость (р <0,004). Для локуса rs16870989 и минорного А-аллеля гена KCNIP4 наблюдался повышенный риск кашля (ОР=1,12, 95 % ДИ 1,09–1,14, р=2,0×10⁻²²), а также был повышен риск отмены иАПФ из-за развития кашля (ОР=1,11, 95 % ДИ 1,08–1,14, р=1,4E^-12). Впервые были представлены данные о дополнительных генах-кандидатах, которые могут играть роль в развитии кашля, связанного с иАПФ: ген PREP (р <0,004), ген NTSR1 (p <0,004), ген L3MBTL4 (p <0,004), ген SRBT1 (p <0,05), и подтверждена роль полиморфизма гена SLCO1B1. Ген PREP (rs12210271) кодирует пролилэндопептидазу, ответственную за образование и распад нескольких вазоактивных и нефрональных пептидов (в дополнение к брадикинину), включая ангиотензин, субстанцию ​​P, вазопрессин и нейротензин. Снижение экспрессии PREP может иметь кумулятивный эффект на риск кашля через брадикининовый механизм. Ген NTSR1 (rs6062847) кодирует рецептор нейротензина 1, который способствует дегрануляции тучных клеток с высвобождением провоспалительных медиаторов, таких как гистамин и лейкотриены и развитию бронхоконстрикции [25]. Ген SPTBN1 кодирует βII-спектрин, который в большом количестве экспрессируется в головном мозге и участвует в развитии различных неврологических нарушений.

В небольшом Китайском исследовании GWAS (n=391) были выявлены другие гены-кандидаты для развития кашля, вызванного иАПФ, — PNPT1 и PCGF3 [26]. PNPT1 экспрессируется в головном и спинном мозге, а также тканях лёгких, и кодирует полирибонуклеотидную нуклеотидилтрансферазу 1. Сверхэкспрессия PNPT1 увеличивает выработку активных форм кислорода в клетках, приводит к активации сигнального пути NF-κB и высвобождению провоспалительных цитокинов. Окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода, является стимулом и активатором ноцицептивных сенсорных нервных окончаний, которые иннервируют дыхательные пути и могут вызывать кашлевой рефлекс. Полиморфные варианты гена PNPT1 могут способствовать развитию кашля, вызванного иАПФ, вызывая стимуляцию сенсорных (афферентных) нервов. Ген-кандидат PCGF3 также в основном экспрессируются в головном мозге и участвуют в дифференцировке нейронов.

Таким образом, показана роль нейробиологических механизмов и/или воспалительных механизмов в генезе развития кашля, связанного с приёмом иАПФ.

Заключение / Conclusion

В совокупности результаты всех исследований фармакогеномики расширяют понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе кашля, связанного с иАПФ. Кроме того, по результатам исследований GWAS возможен полигенный прогноз риска развития кашля и прекращения приёма иАПФ, что в будущем может идентифицировать пациентов с риском развития кашля, вызванного иАПФ. При условии, что генотипирование станет стандартом оказания медицинской помощи в системах здравоохранения, интеграция данных о генетических факторах риска может способствовать более дифференцированному выбору лекарств и повышению эффективности лечения.