Генетические маркеры эффективности анти-VEGF терапии при возрастной макулярной дегенерации
https://doi.org/10.37489/2588-0527-0011
EDN: ODYTQW
Аннотация
Цель обзора — систематизировать и критически оценить современные данные о генетических маркёрах, ассоциированных с эффективностью анти-VEGF терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД).
Методология. Проведён анализ литературных источников за период 2005–2025 гг., включая кандидатные исследования, метаанализы и полногеномные поиски ассоциаций (GWAS). Рассмотрены генетические варианты в генах CFH, ARMS2/HTRA1, VEGFA, KDR, IL8 и SIRT1.
Результаты. Наиболее воспроизводимые ассоциации с ответом на анти-VEGF терапию выявлены для полиморфизмов CFH rs1061170 (Y402H), ARMS2 rs10490924, IL8 rs4073 (-251A/T) и VEGFA rs699947. Согласно метаанализам, носительство риск-аллеля CFH rs1061170 ассоциируется со сниженным функциональным ответом (объединённый ОР=1,34; 95 % ДИ 1,10–1,63). Однако величина эффекта мала, результаты варьируют между европейскими и азиатскими популяциями, а крупные РКИ не подтверждают клинической значимости отдельных SNP. Ни один из изученных маркёров не обладает достаточной предсказательной ценностью для самостоятельного использования в рутинной практике.
Заключение. Генетические маркёры, ассоциированные с эффективностью анти-VEGF терапии при нВМД, имеют умеренный и гетерогенный эффект. Перспективным направлением является разработка полигенных прогностических моделей, комбинирующих данные о нескольких SNP с клиническими и томографическими параметрами.
Ключевые слова
возрастная макулярная дегенерация,
ген фактора комплемента Н,
ARMS2,
HTRA1,
интерлейкин-8,
анти-VEGF препараты,
полиморфизмы,
аллельныеварианты,
фармакогенетика,
персонализированная терапия
При поддержке: Работа выполнена в рамках грантовой программы мэра г. Москвы (грант №2008–6/25)
Об авторах
Н. А. Бакунина
ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ»;
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»
Россия
Россия
Бакунина Наталья Александровна — д. м. н., врач-офтальмолог ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ», член Всероссийского глаукомного общества в составе Научного Авангарда, член Европейского глаукомного общества, доцент кафедры глазных болезней Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» им П. Лумумбы
Москва
С. Н. Тучкова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»;
Центр геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии», ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. академика Б. В. Петровского»
Россия
Россия
Тучкова Светлана Николаевна — м. н. с. отдела предиктивных и прогностических биомаркеров НИИ молекулярной и персонализированной медицины, ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»; м. н. с. отдела фармакогенетики и персонализированной терапии Центра геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии»; ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского»
Москва
В. П. Матюхин
ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ»
Россия
Россия
Матюхин Василий Павлович — врач-офтальмолог
Москва
А. А. Андержанова
ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ»
Россия
Россия
Андержанова Анастасия Александровна — к. м. н., зав. отделом клинической фармакологии
Москва
М. А. Фролов
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»
Россия
Россия
Фролов Михаил Александрович — д. м. н., профессор, зав. кафедрой глазных болезней, Медицинский институт
Москва
Список литературы
1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(2): e106-16. DOI: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1.
2. Dervenis N, Dervenis P, Agorogiannis E. Neovascular age-related macular degeneration: disease pathogenesis and current state of molecular biomarkers predicting treatment response – a scoping review. BMJ Open Ophthalmol. 2024;9(1): e001516. DOI: 10.1136/bmjophth-2023-001516.
3. Butler ETS, Arnold-Vangsted A, Schou MG, et al. Comparative efficacy of intravitreal anti-VEGF therapy for neovascular age-related macular degeneration: A systematic review with network meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2025;103(7): 741-763. DOI: 10.1111/aos.17506.
4. Cheng S, Zhang S, Huang M, et al. Treatment of neovascular age-related macular degeneration with anti-vascular endothelial growth factor drugs: progress from mechanisms to clinical applications. Front Med (Lausanne). 2024; 11:1411278. DOI: 10.3389/fmed.2024.1411278.
5. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1432-44. DOI: 10.1056/NEJMoa062655.
6. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-31. DOI: 10.1056/NEJMoa054481.
7. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al; Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119(7):1388-98. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.03.053.
8. Broadhead GK, Hong T, Chang AA. Treating the untreatable patient: current options for the management of treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol. 2014;92(8):713-23. DOI: 10.1111/aos.12463.
9. Bobadilla M, Pariente A, Oca AI, et al. Biomarkers as Predictive Factors of Anti-VEGF Response. Biomedicines. 2022;10(5):1003. DOI: 10.3390/biomedicines10051003.
10. Kozhevnikova OS, Fursova AZ, Derbeneva AS, et al. Association between Polymorphisms in CFH, ARMS2, CFI, and C3 Genes and Response to Anti-VEGF Treatment in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Biomedicines. 2022;10(7):1658. DOI: 10.3390/biomedicines10071658.
11. Wang Z, Zou M, Chen A, et al. Genetic associations of anti-vascular endothelial growth factor therapy response in age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2022;100(3): e669-e680. DOI: 10.1111/aos.14970.
12. Hong N, Shen Y, Yu CY, et al. Association of the polymorphism Y402H in the CFH gene with response to anti-VEGF treatment in age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2016;94(4): 334-45. DOI: 10.1111/aos.13049.
13. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016;48(2):134- 43. DOI: 10.1038/ng.3448.
14. Lorés-Motta L, Riaz M, Grunin M, et al. Association of Genetic Variants With Response to Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2018;136(8):875-884. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2018.2019.
15. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev. 2004;25(4):581-611. DOI: 10.1210/er.2003-0027.
16. Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development. Cell. 2019;176(6):1248-1264. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.021.
17. Yang Z, Camp NJ, Sun H, et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006;314 (5801):992-3. DOI: 10.1126/science.1133811.
18. Бакунина Н.А., Щербо С.Н., Колесникова Л.Н. Прогностическая значимость фармакогенетического тестирования в лекарственной терапии возрастной макулярной дегенерации. Российский офтальмологический журнал. 2018; 11(2):58-61. Doi:10.21516/2072-0076-2018-11-2-58-61
19. Патент РФ на изобретение №2707955/ 02.12.19. Бюл. №34. Бакунина НА. Способ выбора тактики лечения при возрастной макулярной дегенерации (ВМД). [Доступно по: https://rusneb.ru/catalog/000224_000128_0002707955_20191202_C1_RU/?ysclid=mpvo4lhnw4279681719. Ссылка активна на 31.05.2026.
20. Бакунина НА. Повышение эффективности лечения закрытоугольной глаукомы на основе новых представлений о патогенезе заболевания: Дисс. ... доктора мед. наук. Москва; 2023. [Доступно по: https://viewer.rsl.ru/ru/rsl01011191262. Ссылка активна на 03.05.2026.
21. Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks (TENAYA and LUCERNE). Lancet. 2022;399(10326):729-740. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00010-1.
22. Penha FM, Masud M, Khanani ZA, et al. Review of real-world evidence of dual inhibition of VEGF-A and ANG-2 with faricimab. Int J Retina Vitreous. 2024;10(1):5. DOI: 10.1186/s40942-024-00525-9.
23. Nguyen QD, Heier JS, Do DV, et al. The Tie2 signaling pathway in retinal vascular diseases: a novel therapeutic target in the eye. Int J Retina Vitreous. 2020; 6:48. DOI: 10.1186/s40942-020-00250-z.
24. Balikova I, Postelmans L, Pasteels B, et al. Genetic biomarkers in the VEGF pathway predicting response to anti-VEGF therapy in AMD. BMJ Open Ophthalmol. 2019;4(1):e000273. DOI: 10.1136/bmjophth-2019-000273.
25. Dugel PU, Koh A, Ogura Y, et al. HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127(1):72-84. DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.017.
26. Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet AMD. Ophthalmology. 2012;119(12):2537-48. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006.
27. Metrangolo C, Donati S, Mazzola M, et al. OCT Biomarkers in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Narrative Review. J Ophthalmol. 2021; 2021:9994098. DOI: 10.1155/2021/9994098.
28. Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(20):7227-32. DOI: 10.1073/pnas.0501536102.
29. Anderson DH, Radeke MJ, Gallo NB, et al. The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited. Prog Retin Eye Res. 2010;29(2): 95-112. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2009.11.003.
30. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005;308 (5720):419-21. DOI: 10.1126/science.1110359.
31. Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):421- 4. DOI: 10.1126/science.1110189.
32. Laine M, Jarva H, Seitsonen S, et al. Y402H polymorphism of complement factor H affects binding affinity to C-reactive protein. J Immunol. 2007;178(6):3831-6. DOI: 10.4049/jimmunol.178.6.3831.
33. Lundh von Leithner P, KamJH,Bainbridge J, et al. Complement factor H is critical in the maintenance of retinal perfusion. Am J Pathol. 2009; 175(1):412-21. DOI: 10.2353/ajpath.2009.080927.
34. Brantley MA Jr, Fang AM, King JM, et al. Association of complement factor H and LOC387715 genotypes with response of exudative age-related macular degeneration to intravitreal bevacizumab. Ophthalmology. 2007;114(12):2168-73. DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.09.008.
35. Kloeckener-Gruissem B, Barthelmes D, Labs S, et al. Genetic association with response to intravitreal ranibizumab in patients with neovascular AMD. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(7):4694-702. DOI: 10.1167/iovs.10-6080.
36. Maugeri A, Barchitta M, Agodi A. The association between complement factor H rs1061170 polymorphism and age-related macular degeneration: a comprehensive meta-analysis stratified by stage of disease and ethnicity. Acta Ophthalmol. 2019;97(1): e8-e21. DOI: 10.1111/aos.13849.
37. Neto JM, Viturino MG, Ananina G, et al. Association of complement factor B, C3, and complement factor H variants with age-related macular degeneration in Brazilians. Exp Biol Med (Maywood). 2021;246(21):2290-2296. DOI: 10.1177/15353702211024543.
38. Li M, Atmaca-Sonmez P, Othman M, et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong association with susceptibility to age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006;38(9):1049-54. DOI: 10.1038/ng1871.
39. Cebatoriene D, Vilkeviciute A, Gedvilaite G, et al. Complement factor H and KDR genetic variants and serum levels in age-related macular degeneration. Biomedicines. 2024;12(5):948. DOI: 10.3390/biomedicines12050948.
40. Cruz-Gonzalez F, Cabrillo-Estevez L, Rivero-Gutierrez V, et al. Influence of CFH, HTRA1 and ARMS2 polymorphisms in the response to ranibizumab in exudative age-related macular degeneration. Int J Ophthalmol. 2016;9(9): 1304-9. DOI: 10.18240/ijo.2016.09.12.
41. Liao X, Lan CJ, Cheuk IW, Tan QQ. Four complement factor H gene polymorphisms in age-related macular degeneration: a meta-analysis. Arch Gerontol Geriatr. 2016; 64:123-9. DOI: 10.1016/j.archger.2016.01.011.
42. Yoneyama S, Sakurada Y, Kikushima W, et al. Genetic factors associated with response to aflibercept in typical age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Sci Rep. 2020; 10(1):7188. DOI: 10.1038/s41598-020-64301-z.
43. Park UC, Shin JY, Kim SJ, et al. Genetic factors associated with response to ranibizumab in Korean patients with neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2014;34(2):288-97. DOI: 10.1097/IAE.0b013e3182979e1e.
44. Yamashiro K, Mori K, Honda S, et al. Genome-wide association study to identify genetic factors associated with ranibizumab response in patients with neovascular age-related macular degeneration. Sci Rep. 2017;7(1):9196. DOI: 10.1038/s41598-017-09632-0.
45. Park UC, Shin JY, Chung H, Yu HG. ARMS2 genotype and response to anti-vascular endothelial growth factor treatment in polypoidal choroidal vasculopathy. BMC Ophthalmol. 2017;17(1): 241. DOI: 10.1186/s12886-017-0631-z.
46. Abedi F, Wickremasinghe S, Richardson AJ, et al. Genetic influences on the outcome of anti-vascular endothelial growth factor treatment in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2013;120(8):1641-8. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.01.014.
47. Zhou YL, Chen CL, Wang YX, et al. HTRA1 rs11200638 and response to anti-VEGF therapy in exudative AMD: a meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2017;17(1):97. DOI: 10.1186/s12886-017-0487-2.
48. Cruz-Gonzalez F, Cabrillo-Estévez L, LópezValverde G, et al. Predictive value of VEGFA and VEGFR2 polymorphisms in the response to intravitreal ranibizumab for neovascular AMD. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014;252(3): 469-75. DOI: 10.1007/s00417-014-2585-7.
49. Park UC, Shin JY, McCarthy LC, et al. Pharmacogenetic associations with long-term response to anti-vascular endothelial growth factor treatment in neovascular AMD patients. Mol Vis. 2014; 20:1680-94.
50. Veloso CE, de Almeida LN, Recchia FM, et al. VEGF gene polymorphism and response to intravitreal ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Res. 2014;51(1):1-8. DOI: 10.1159/000354328.
51. Hagstrom SA, Ying GS, Pauer GJ, et al. VEGFA and VEGFR2 polymorphisms and response to anti-vascular endothelial growth factor therapy: the CATT study. JAMA Ophthalmol. 2014;132(5): 521-7. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2014.109.
52. Wu M, Xiong H, Xu Y, et al. Association of VEGF-A and VEGFR-2 polymorphisms with response to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2017;101(7):976-984. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2016-309418.
53. Anderson DH, Mullins RF, Hageman GS, Johnson LV. A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye. Am J Ophthalmol. 2002;134(3):411-31. DOI: 10.1016/s0002-9394(02)01624-0.
54. Kauppinen A, Paterno JJ, Blasiak J, et al. Inflammation and its role in age-related macular degeneration. Cell Mol Life Sci. 2016;73(9):1765- 86. DOI: 10.1007/s00018-016-2147-8.
55. Suzuki M, Kamei M, Itabe H, et al. Oxidized phospholipids in the macula increase with age and in age-related macular degeneration. Mol Vis. 2007;13:772-8.
56. Heloterä H, Kaarniranta K. A Linkage between Angiogenesis and Inflammation in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Cells. 2022;11(21):3453. DOI: 10.3390/cells11213453.
57. Hildebrand F, Stuhrmann M, van Griensven M, et al. Association of IL-8-251A/T polymorphism with incidence of Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and IL-8 synthesis after multiple trauma. Cytokine. 2007;37(3):192-9. DOI: 10.1016/j.cyto.2007.03.008.
58. Hautamäki A, Seitsonen S, Holopainen JM, Immonen I. IL-8 rs4073 A→T polymorphism associated with earlier age of onset of exudative age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol. 2015;93(8):726-33. DOI: 10.1111/aos.12799.
59. Thomsen AK, Krogh Nielsen M, Liisborg C, Sørensen TL. Interleukin-8 -251 A/T polymorphism and treatment response in neovascular AMD. Clin Ophthalmol. 2024; 18:537-543. DOI: 10.2147/OPTH.S448794.
60. Lin Y, Li L, Liu J, et al. SIRT1 Deletion Impairs Retinal Endothelial Cell Migration Through Downregulation of VEGF-A/VEGFR-2 and MMP14. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(13): 5431-5440. DOI: 10.1167/iovs.17-23558.
61. Zhang H, He S, Spee C, et al. SIRT1 mediated inhibition of VEGF/VEGFR2 signaling by Resveratrol and its relevance to choroidal neovascularization. Cytokine. 2015;76(2):549-552. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.06.019.
62. Pan Q, Gao Z, Zhu C, et al. SIRT1 suppresses angiogenesis in endothelial cells by regulating miR-20a and YAP/HIF1α/VEGFA signaling. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;319(5): E932-E943. DOI: 10.1152/ajpendo.00051.2020.
63. Liutkeviciene R, Vilkeviciute A, Kriauciuniene L, et al. SIRT1, FGFR2, STAT3, LIPC, and LPL gene variants and age-related macular degeneration. Gene. 2019;686: 8-15. DOI: 10.1016/j.gene.2018.11.004.
64. Kaikaryte K, Gedvilaite G, Vilkeviciute A, et al. SIRT1: genetic variants and serum levels in age-related macular degeneration. Life (Basel). 2022;12(5):753. DOI: 10.3390/life12050753.
65. Velmurugan S, Pauline R, Chandrashekar G, et al. Impact of SIRT1 on age-related macular degeneration. Niger Postgrad Med J. 2024;31(2):93-101. DOI: 10.4103/npmj.npmj_9_24.
66. Мошетова Л.К., Абрамова О.И., Туркина К.И., и др. Сиртуины и их роль в старении органа зрения. Обзор литературы. Офтальмология. 2020;17(3):330-335. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-3-330-335 [
67. Agosta E, Lazzeri S, Orlandi P, et al. Pharmacogenetics of antiangiogenic and antineovascular therapies of age-related macular degeneration. Pharmacogenomics. 2012;13(9):1037-53. DOI: 10.2217/pgs.12.77.
68. Dedania VS, Grob S, Zhang K, Bakri SJ. Pharmacogenomics of response to anti-VEGF therapy in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2015;35(3):381-91. DOI: 10.1097/IAE.0000000000000466.
69. Fauser S, Lambrou GN. Genetic predictive biomarkers of anti-VEGF treatment response in patients with neovascular age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2015;60(2):138-52. DOI: 10.1016/j.survophthal.2014.11.002.
70. Strunz T, Pöllmann M, Gamulescu MA, et al. Genetic Association Analysis of Anti-VEGF Treatment Response in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Int J Mol Sci. 2022;23 (11):6094. DOI: 10.3390/ijms23116094.
71. Guymer RH, Silva R, Ghadessi M, et al. ANO2 Genetic Variants and Anti-VEGF Treatment Response in Neovascular AMD: A Pharmacogenetic Substudy of VIEW 1 and VIEW 2. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(8):17. DOI: 10.1167/iovs.65.8.17.
72. Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозов Э.В., и др. Современные фармакогенетические подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2013;129(5):127 135.
Рецензия
Для цитирования:
Бакунина Н.А., Тучкова С.Н., Матюхин В.П., Андержанова А.А., Фролов М.А. Генетические маркеры эффективности анти-VEGF терапии при возрастной макулярной дегенерации. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2026;(2):54-69. https://doi.org/10.37489/2588-0527-0011. EDN: ODYTQW
For citation:
Bakunina N.A., Tuchkova S.N., Matyukhin V.P., Anderganova A.A., Frolov M.A. Genetic markers of the effectiveness of anti-VEGF therapy in age-related macular degeneration. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2026;(2):54-69. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0527-0011. EDN: ODYTQW
Просмотров:
15
JATS XML
Послать статью по эл. почте 
Оставить комментарий 