Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами по CYP3A5 и метаболическим отношением 6-гидроксикортизол/кортизол в моче у пациентов, принимающих омепразол

Введение

Изофермент цитохрома P450 3A5 участвует в метаболизме большого количества лекарственных средств (ЛС). Одной из групп, метаболизируемых данным ферментом,  являются ингибиторы протонного насоса, очень часто применяемые в клинической  практике, особенно при коморбидных состояниях, а также в комбинациях с другими  ЛС. Это обуславливает зависимость проводимой терапии не только от состояния пациента и количества назначенных ЛС, но и от его генетического профиля по системе цитохрома P450 [1]. Существует несколько методик определения активности фермента CYP3A [2]. Предпочтение отдают неинвазивным методам [3, 4]. Благодаря внедрению омиксных технологий у врача появляется дополнительный инструмент для предотвращения нежелательных лекарственных реакций и повышения эффективности проводимого лечения. В связи с этим, появляется потребность в простом, чувствительном и безопасном  методе для определения активности фермента.

Цель

Целью данного исследования являлось получение данных о связи между генетическим профилем пациента по CYP3A5 и активностью CYP3A по метаболическому отношению 6-бетагидроксикортизол/кортизол в моче.

Материалы и методы
В исследование было включено 59 пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы (омепразол) в качестве терапии язвенной болезни желудка и  двенадцатиперстной кишки, из них 19 мужчин, 40 женщин, в возрасте от 18 до 91 года  (средний возраст 53,5 ± 15,1 лет). В моче пациентов, собранной утром между 6 и 9 часами натощак, определялись концентрации кортизола и его метаболита 6-метагидроксикортизола, образующегося избирательно под действием ферментов  семейства CYP3A. На основании концентраций метаболита 6-бетагидроксикортизола и  исходного вещества эндогенного кортизола, определённых с помощью методики высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, был осуществлён подсчёт метаболического отношения. У каждого пациента было  проведено генотипирование по CYP3A5*3 (A6986G, rs776746) с помощью методики  полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, материалом для  выделения ДНК служила венозная кровь пациентов. После получения всех данных  было произведено сравнение групп пациентов, прошедших генотипирование по  CYP3A5, по метаболическому отношению 6-бетагидроксикортизол/кортизол в моче.  Статистический анализ результатов проводили с помощью программы IBM SPSS  Statistics 17. Выборка по полиморфизмам была проверена на соответствие  распределения признака закону Харди – Вайнберга. Для описания показателя  метаболического отношения, представленного в виде количественных переменных,  использовались медиана и 25–75 % квартили. Для сравнения групп пациентов по  метаболическому отношению был выбран метод Манна-Уитни. 

Результаты

55 пациентов являлись гомозиготами по полиморфизму (генотипы GG по CYP3A5*3), 4 – гетерозиготами по полиморфизму (генотипы GA по CYP3A5*3). Выборка  соответствовала закону Харди–Вайнберга (χ2 = 0,07; p = 0,78). Для показателя  метаболического отношения были выявлены следующие значения: для 6 общей выборки медиана 2,27 (25–75 % квартили: 1,46–3,70), минимум 0,35, максимум 12,57; для пациентов с генотипом GA: медиана 4,05 (25–75 % квартили: 1,63–6,60), минимум  0,94, максимум 7,44; для пациентов с генотипом GG: медиана 2,26 (25–75 % квартили:  1,4–3,76), минимум 0,35, максимум 12,57. Достоверного различия между группами  пациентов по полиморфизму обнаружено не было (тест Манна – Уитни: p = 0,56). 

Заключение

Не было получено связи между активностью CYP3A, определенному с помощью метаболического отношения 6-бетагидроксикортизол/кортизол в моче, и генотипами  пациентов по CYP3A5*3. Изучение других методик для определения активности  ферментов семейства CYP3A, а также поиск зависимости между метаболической активностью и генетическими особенностями пациентов могут быть  перспективны.

Литература

1. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 432.
2. Smirnov V.V., Savchenko A.U., Ramenskaya G.V. Development and validation quantity method for determination of endogenous cortisole and 6-β-ydroxycortisole in human urine for activity determination of isoensim CYP 3A4 // Биомедицина, 2010; 4: 5660.
3. Luo X., Li X.M., Hu Z.Y., Cheng Z.N. Evaluation of CYP3A activity in humans using three different parameters based on endogenous cortisol metabolism.
Acta Pharmacol Sin. 2009; 30 (9): 1323–9.
4. Kim B., Lee J., Shin K.H., Lee S., Yu K.S., Jang I.J., Cho J.Y. Identification of ω- or (ω-1)-hydroxylated medium-chain acylcarnitines as novel urinary biomarkers for CYP3A activity. Clin Pharmacol Ther. 2017; Epub. DOI: 10.1002/cpt.856.