Влияние генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикации инфекции Helicobacter pylori — ключевого фактора канцерогенеза желудка

Введение

На сегодняшний день хронический гастрит (ХГ), ассоциированный с Н. pylori является одним из самых распространённых заболеваний в мире [7, 16]. Инфекция H. pylori — извитая грамотрицательная бактерия, колонизирующая слизистую оболочку желудка (СОЖ), признана главным этиологическим фактором ХГ и отнесена в число инфекционных онкогенов первого класса [7, 14, 15]. ХГ ассоциированный с Н. pylori является фоном для развития целого ряда заболеваний, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рака желудка (РЖ) [7, 14, 16].

РЖ остаётся третьей по распространённости причиной смерти в структуре онкологических заболеваний во всём мире [19], а инфекция H. pylori играет ключевую роль в его патогенезе [14, 15, 18]. Известно, что MALT-лимфома желудка также тесно связана с инфекцией H. pylori, а эрадикационная терапия рассматривается в качестве предпочтительного метода лечения ранней стадии MALT-лимфомы желудка [7, 15, 17, 20].

Длительная персистенция H. pylori, индуцирует воспаление, приводящее к последовательным изменениям слизистой оболочки желудка (СОЖ) известным как каскад P. Correa — развитие РЖ путём прогрессирования патологических процессов в СОЖ; активное воспаление, формирование атрофии, кишечной метаплазии (КМ), далее — возникновение интеэпитеальной неоплазии (дисплазии) и в итоге аденокарциномы желудка (рис. 1, 2) [7, 14, 15, 21].

Рис. 1. Факторы колонизации и персистенции инфекции H. pylori [Salama NR, et al.,2013]

Примечания: Т4SS — секреторная система IV типа; PS — фосфатидилсерин.

Notes: T4SS is a type IV secretory system; PS is phosphatidylserine.

Рис. 2.  Каскад Р. Correa — трансформация патологических изменений в СОЖ от нормы до РЖ [Correa P, 1984]

Безусловно, существуют различные факторы, определяющие тяжесть и скорость изменения СОЖ: хронические гастриты иной этиологии (аутоиммунный гастрит, вирус Эпштейн–Барр), наследственность, изменения в составе микробиома желудка, генетические особенности макроорганизма, участвующие в регуляции воспаления; гены цитокинов, рецепторов клеток СОЖ, гены, участвующие в репарации ДНК клеток, а также ожирение, табакокурение и злоупотребление крепким алкоголем; рацион с высоким содержанием соли и обработанного мяса, дефицит овощей и фруктов [7, 14, 15, 25]. Следует учитывать мультипликативный эффект различных этиопатогенетических факторов. Однако самым значимым фактором риска развития РЖ, признана инфекция H. pylori [24].

Своевременная эрадикация инфекции Н. pylori может предотвратить прогрессирование предраковых изменений СОЖ, а в некоторых случаях способствовать их частичному регрессу [7, 14, 22]. Однако при уже сформированной интраэпителиальной неоплазии (дисплазии) — как основного морфологического предиктора финального этапа онкотрансформации, эрадикация Н. pylori не имеет преимуществ в отношении предотвращения прогрессирования до РЖ (рис. 3) [7, 14, 23].

Рис. 3. Влияние эрадикации Н. pylori на канцерогенез желудка в зависимости от времени её проведения [Uno Y,2019]

Снижение заболеваемости и смертности, связанной с РЖ, подчёркивает клиническую значимость эрадикационной терапии как ведущего метода первичной профилактики в канцерогенезе желудка [7, 14, 15, 18, 22]. Отмечено, что снижение инфицированности H. pylori в нашей стране коррелирует со снижением заболеваемости язвенной болезнью и РЖ [7]. Однако распространённость H. pylori среди взрослого населения остаётся достаточно высокой [1]. Так, средняя распространённость инфекции Н. pylori в Москве составила 37,06 %, достигая максимальных значений 45,45 % в возрастной группе 46–55 лет [2]. Таким образом, своевременная диагностика и эрадикация инфекции H. pylori, до развития предраковых изменений СОЖ, является наиболее эффективной мерой для снижения риска развития тяжёлых осложнений у больных ХГ [1, 7, 14, 15].

Методы

Поиск данных для обзора литературы проводился среди отечественных и зарубежных источников в базах Российского индекса научного цитирования по следующим ключевым словам «полиморфизм CYP2C19», «метаболизм ингибиторов протонной помпы», «эрадикация Helicobacter pylori». Анализ зарубежных источников проводился в базах PubMed, ResearchGate по следующим ключевым словам «CYP2C19 polymorphism», «Metabolism of proton pump inhibitors», «Helicobacter pylori eradication». Отбор публикаций осуществлялся на основе их названий и аннотаций, в результате было найдено 199 публикаций на английском языке, соответствующих требованиям запроса. При подборе источников литературы проанализирована 41 публикация, наиболее соответствующая исследуемой теме: влияние полиморфизмов CYP2C19 на показатели эрадикации H. pylori у пациентов, получающих лечение ингибиторами протонной помпы; связь полиморфизма CYP2C19 с эффективностью ингибиторов протонной помпы; роль ингибиторов протонной помпы в лечении язвенной болезни.

Результаты

Отмечена широкая распространённость гастрита, ассоциированного с инфекцией H. pylori во всём мире. Доказано, что атрофический гастрит с поражением тела желудка и гипохлоргидрией, является значимым фактором риска РЖ [7, 14]. По мировым данным инфекция H. pylori является причиной почти 90 % случаев дистального РЖ [25]. В России по данным МНИОИ им. П.А. Герцена в 2023 г. абсолютное число впервые установленного диагноза рака желудка составило 19 380 человек, при этом отмечена высокая смертность — 13 605 человек (70,2 %), средний возраст 68 лет [4].

В настоящее время эрадикационная терапия рассматривается как первичная профилактика, снижающая риск развития РЖ [7, 14, 15, 18]. Анализ имеющихся данных также свидетельствует об эффективности эрадикации H. pylori в качестве первичной терапии при ранней стадии MALT-лимфомы [17]. Согласно клиническим рекомендациям всем взрослым пациентам с выявленной инфекцией H. pylori, рекомендовано проведение эрадикационной терапии в качестве этиотропного лечения, вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов диспепсии [7, 14].

В схемах эрадикации H. pylori применяются ингибиторы протонной помпы (синонимы: ИПП, блокаторы H+/K+-АТФазы, блокаторы водородной помпы) — класс лекарственных препаратов с антисекреторным эффектом [5]. ИПП являются ключевым компонентом режима эрадикации H. pylori. Они работают за счёт повышения уровня pH в желудке, тем самым увеличивая стабильность и биодоступность антибиотиков в желудке. Кроме того, ИПП также повышают чувствительность H. pylori к антибиотикам [26]. На сегодняшний день в РФ зарегистрировано 6 препаратов из группы ИПП — омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол, эзомепразол (S-изомер омепразола) и декслансопразол (R-энантиомер лансопразола).

Клинические рекомендации по лечению инфекции H. pylori с целью повышения эффективности эрадикационной терапии рекомендуют использовать рабепразол и эзомепразол [7, 14]. Однако, как показали Liu Y, et al. на китайской популяции наиболее часто назначаемым препаратом из группы ИПП при эрадикации H. pylori был пантопразол (38,69 %), вторым рабепразол (31,79 %), и третьим по частоте назначения омепразол (20,93 %) (рис. 4) [27]. Данных по статистике назначения ИПП в схемах эрадикации H. pylori в РФ найти не удалось, однако известно, что наиболее популярным среди назначений ИПП в нашей стране по-прежнему остаётся омепразол.

Рис. 4. Количество назначений ингибиторов протонной помпы (рецепты) по показаниям (n=25 850) [Liu Y, et al. 2020]

Особенности метаболизма ингибиторов протонной помпы

Известно, что оптимальным методом контроля желудочной секреции служит блокада протонной помпы (H+/K+-АТФазы) париетальной клетки как конечного звена продукции хлористоводородной кислоты (HCl) [11]. ИПП — являются пролекарством и в системном кровотоке находятся в неактивном состоянии, будучи слабым основанием они кумулируются в секреторных канальцах париетальной клетки, где при низком значении рН трансформируются в активную форму — тетрациклический сульфенамид, который в свою очередь, необратимо связывается с протонной помпой (H+/K+-АТФаза), блокируя секрецию HCl [28].

Таким образом, стойкое подавление кислотопродукции обеспечивается необратимой блокадой H+/K+-АТФазы париетальной клетки, которая обновляется за счёт синтеза новых молекул протонной помпы через 30–48 ч, что и определяет продолжительность терапевтического действия ИПП, несмотря на то, что период полувыведения самих ИПП составляет всего 1–2 ч [8].

Метаболизм ИПП осуществляется посредством вклада различных микросомальных изоферментов печени, относящихся к системе цитохрома Р450 — CYP2C19 и CYP3А4 [10, 12]. Изофермент CYP2C19 имеет наибольшее значение в метаболизме ИПП и в конечном счёте определяет основные фармакокинетические показатели — максимальную концентрацию (C_max), площадь под кривой (AUC), клиренс, тогда как изофермент CYP3А4 является вторичным в отношении биотрансформации ИПП [8, 14].

Известно, что CYP2C19 отвечает за более чем 80 % метаболизма омепразола, лансопразола и пантопразола, а декслансопразол — гидроксилируется через CYP2C19 и окисляется до сульфона через CYP3A4, в свою очередь эзомепразол — метаболизируется с помощью CYP2C19 в меньшей степени, чем омепразол определяя клиренс на 70 и 90 % соответственно [10, 28]. Метаболизм рабепразола в меньшей степени зависит от активности CYP2C19 и CYP3A4 (менее 20 % от введённого рабепразола), основная часть которого, минуя биотрансформацию в печени, неферментативным путём в крови превращается в тиоэфир [8, 9, 28].

Полиморфизм гена CYP2C19, рассматривается как фармакогенетический фактор, определяющий активность изофермента CYP2C19, что в свою очередь, оказывает значительное влияние на терапевтическую эффективность ИПП [10, 28, 29].

Влияние генетического полиморфизма CYP2C19 на фармакокинетику ингибиторов протонной помпы

  Ген CYP2C19 имеет множество аллельных вариантов — около 37, включая редкие делеции гена [3, 6]. В свою очередь, аллели классифицируются на функциональные группы: с нормальной функцией (CYP2C19*1), сниженной функция (CYP2C19*9), отсутствием (CYP2C19*2 и *3) и повышенной функцией (CYP2C19*17) [8, 9].

 Метаболический фенотип пациента по CYP2C19 вариативен: ультрабыстрый (UM), быстрый (RM), нормальный (NM), промежуточный (IM) и медленный (слабый) метаболизатор (PM) [9, 13]. Наиболее распространённый аллельный вариант CYP2C19*2, кодирующий нефункциональный белок, имеют около 25–35 % европейцев и африканцев и примерно 60 % азиатов [30]. Фенотип PM встречается в 2–5 % среди европейцев и африканцев и у 15 % азиатов [31]. Среди IM — около 30 % европейцев и африканцев и 45–50 % азиатов [9]. Наиболее частый вариант в популяции — лица с двумя копиями «дикого» аллеля CYP2C19*1/*1 классифицируются как NM.

 Лица с одним «диким» и одним аллелем повышенной функции (*1/*17) являются RM — у 30 % европейской и африканской популяции и примерно у 2–4 % азиатов [9, 28]. Лица с двумя копиями повышенной функции (*17/*17) относятся к UМ. Однако у лиц с диплотипом (*2/*17) повышенная функция аллеля (*17) не компенсирует нефункционирующий аллель (*2), такой вариант относят к IM (табл. 1) [9, 28].

Таблица 1. Частота распределения (%) полиморфных генов CYP2C19 [30]

Примечания: UM — ультрабыстрый метаболизатор; RM — быстрый метаболизатор; NM — нормальный метаболизатор; IM — промежуточный метаболизатор; PM — медленный (слабый) метаболизатор.

Notes: UM — ultra-fast metabolizer; RM — rapid metabolizer; NM — normal metabolizer; IM — intermediate metabolizer; PM — slow (weak) metabolizer.

Определение прогнозируемого фенотипа на основе комбинаций аллельных функций представлено в табл. 2 [28, 32].

Таблица 2. Прогнозируемый фенотип CYP2C19 на основе выявленного генотипа

По результатам крупного метаанализа на азиатской популяции Zhao X, et al. проанализировали успешность эрадикации H. pylori в зависимости от полиморфизма CYP2C19 у пациентов, получавших лечение различными ИПП. Выявлен, очевидно, более низкий процент излечения у лиц с генотипом NM, в сравнении с IM при лечении омепразолом (66,4 vs 84,1 %), лансопразолом (76,1 vs 85,6 %), но не рабепразолом, эзомепразолом или пантопразолом. Авторы отмечают, что пациенты, относящиеся IM и PM, демонстрируют значительно более высокую эффективность эрадикационной терапии, по сравнению с пациентами NM [33].

Fu J, et al. в своём исследовании также подтверждают вывод своих коллег о том, что генотип PM способствует более эффективному лечению H. pylori в азиатской популяции [34].

Zihlif M, et al. провели исследование среди иорданских пациентов, инфицированных H. pylori (n=141), которые были генотипированы по CYP2C19*2 и CYP2C19*17. Все получали тройную или последовательную терапию на основе лансопразола. Данные по эрадикации составили 84,6 и 64,5 % в группе пациентов с фенотипом IM и RM соответственно. По мнению авторов, достоверной разницы в эффективности лечения не обнаружено [35].

Следует отметить слабую методологию по оценке контроля лечения, который проводился либо с помощью фекального антигенного теста, либо на основании отзывов пациентов об улучшении их состояния. Нужно сказать, что большое количество работ, посвящённых изучению влияния CYP2C19, на метаболизм ИПП, проводились на азиатской популяции, где распространённость высокофункционального аллеля CYP2C19*17 значительно ниже [3]. Важно получить представление о частоте встречаемости CYP2C19*17 в европейской популяции, в том числе в РФ.

Так, в крупном отечественном исследовании Сычева ДА и соавт. представили данные о полиморфизме гена CYP2C19 у российских больных язвенной болезнью (n=971). Распределение по генотипам CYP2C19 было следующим — 317 (32,65 %) пациентов носители CYP2C19*1/*1 отнесены к RM, 386 (39,85 %) больных с генотипом CYP2C19*1/*17 или CYP2C19*17/*17 с метаболическим статусом UM, 251 (25,85 %) были носителями IM и 17 (1,75 %) лиц с фенотипом PM. Выявлено, что частота аллеля CYP2C19*17 у российских пациентов, как правило, выше, чем в шведской (18 %) и китайской (4 %) популяциях, поэтому можно ожидать низкий эффект от стандартной дозы ИПП в этой группе пациентов.

Авторы подчёркивают, что фармакогенетическое тестирование CYP2C19 — полезный инструмент для персонализированного подхода к назначению ИПП [13].

Исследователи из Канады, Scodellaro S, et al. оценивали клиническую значимость статуса метаболизатора CYP2C19 для выбора терапии ИПП у детей с эозинофильным эзофагитом (ЭоЭ) (n=69); распределение по метаболической активности CYP2C19 — 36 % лиц с фенотипом UM/RM, также 36 % больных с NM и 28 % составляла группа с метаболическим статусом IM/PM. Авторы показали, что отсутствие ответа на применение ИПП у детей с ЭоЭ, вероятно, обусловлено неадекватной дозировкой ИПП у лиц с фенотипом UM и RM. Определение метаболического статуса CYP2C19 при лечении ИПП первого поколения приводит к изменению тактики и повышению эффективности фармакотерапии. Рекомендовано учитывать ФГТ для индивидуализации терапии ИПП и оптимизации дозировки [36].

По нашему мнению, полученные результаты по корректировке доз ИПП на основании метаболической активности CYP2C19 также могут быть экстраполированы на режим назначения ИПП в схемах эрадикационной терапии H. pylori.

В своём анализе данных Shah SC, et al. не отмечают взаимосвязи между вариантами CYP2C19 и неудачей в лечении H. pylori, если в схемах эрадикации применялись ИПП, менее зависящие от активности изофермента CYP2C19 [37].

Многочисленные работы доказывают взаимосвязь генотипа CYP2C19 с плазменной концентрацией ИПП первого поколения, а метаболический статус IM и PM определяет замедление метаболизма и, как следствие, увеличивает концентраций этих ИПП в крови, что в итоге способствует возрастанию эффективности терапии [13, 28]. Установлено, что аллельный вариант CYP2C19*17 ассоциирован с повышенной активностью фермента CYP2C19, и является предиктором терапевтической неудачи при лечении ИПП [13, 28].

В руководстве Голландской рабочей группой по фармакогенетике (DPWG), даны рекомендации по режиму дозирования для омепразола, эзомепразола, пантопразола и лансопразола в зависимости от генотипа CYP2C19. Так, для быстрых и ультрабыстрых метаболизаторов (RM/UM) показано увеличение дозы для пантопразола на 400 %, лансопразола на 200 % и омепразола на 100–200 %, для эзомепразола рекомендовано увеличение дозы на 50–100 % [40].

Заключение

Ещё в 1994 г. бактерия H. pylori была отнесена Международным агентством по изучению рака (IARC) к канцерогенам первой группы, что подчёркивает её ключевую роль в развитии РЖ. В настоящее время доказано, что элиминация H. pylori может обеспечить долгосрочную защиту от РЖ в группах высокого риска [22, 38]. Следует сказать, что эрадикация Н. pylori, как мера первичной профилактики РЖ, оказывается, наиболее эффективной у инфицированных лиц, не имеющих исходных предраковых изменений СОЖ. [7, 14, 38].

ИПП являются основной лекарственной группой, входящей в схемы эрадикации инфекции H. pylori [29]. В свою очередь, терапевтический эффект ИПП зависит от полиморфизма гена CYP2C19 оказывающим влияние на метаболизм этой группы препаратов [12, 28].

Определено, что у быстрых (RM/UM) и медленных (PM) метаболизаторов показатель AUC значительно отличается для ИПП первого поколения — омепразола в 6,3; пантопразола 6,0 и лансопразола 4,3 раза и только лишь в 1,9 раза для рабепразола, в виду менее значимой роли CYP2C19 в его метаболизме [28]. Очевидно, что эта генетически детерминированная зависимость может предопределять эффективность применения ИПП в схемах эрадикации, что имеет значение быстрых и ультрабыстрых (RM/UM) метаболизаторов [13, 28, 33].

В российской популяции показана высокая частота встречаемости аллеля CYP2C19*17, который может рассматриваться как предиктор низкой эффективности ИПП [1, 8]. Фармакогенетическое тестирование CYP2C19 может быть полезным инструментом, способствующим оптимизации терапии ИПП, преодолению рефрактерности, и в итоге повышающим эффективность лечения H. pylori [10, 13].

На основании полученных данных, можно определённо сказать, что при назначении практически всех ИПП следует учитывать генетический полиморфизм CYP2C19. В меньшей степени это относится к рабепразолу, учитывая особенности его метаболизма [28, 39].

Персонализированная стратегия назначения ИПП на основе фармакогенетического тестирования CYP2C19, может быть полезным инструментом в работе практикующего врача для достижения максимального эффекта при назначении антихеликобактерной терапии.