Десять лет на передовой персонализированной медицины: от достижений к трансформации будущего

Введение

В 2025 году наш журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» празднует знаковую дату — десятилетие с момента основания. Созданный в 2015 году в ответ на бурное развитие геномных технологий, журнал задумывался как уникальная платформа для интеграции фундаментальных открытий в области наследственной изменчивости ответа на лекарства в повседневную клиническую практику. За прошедшее десятилетие он превзошел ожидания, став не просто изданием, а подлинным катализатором научного диалога и сотрудничества между клиническими фармакологами, медицинскими генетиками, биоинформатиками, фармацевтами и организаторами здравоохранения. 242 оригинальных научных работы, опубликованные на наших страницах, — это не просто цифра. Каждая статья стала кирпичиком в фундаменте преодоления той самой «изменчивости пациентов», о которой Уильям Ослер (1849–1919) с глубоким пониманием говорил еще в XIX веке, подчеркивая, что «не существует болезней вообще, есть только болезни конкретного человека», но утверждая, что «если бы пациенты не были так разны, медицина могла бы быть наукой, а не искусством» [1]. Эти работы продвинули нас от понимания проблемы к разработке конкретных инструментов персонализации терапии, и фармакогенетика — самый перспективный и наиболее близкий к клинической практике инструмент. Фармакогенетика — это наука с глубокими историческими корнями, уходящими в начало XX века и даже ранее. От описания первых фармакогенетических феноменов (гемолитическая анемия на противомалярийные препараты при врожденном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пролонгированная апноэ при «врожденном» дефиците псевдохолинэстеразы, злокачественная гипертермия при использовании галогенсодержащих средств для ингаляционного наркоза и др.) [2], через возникновение термина «фармакогенетика» и открытие в 1950-х годах универсальной гемсодержащей монооксигеназы (цитохрома P450) в микросомах печени крыс [3, 4] до современной эпохи доказательной медицины и высокопроизводительного секвенирования, включая секвенирование нового поколения, дисциплина прошла долгий путь. Она эволюционировала от описания единичных «фармакогенетических феноменов», вызывающих нежелательные лекарственные реакции, до системного понимания сложной полигенной природы фармакокинетики и фармакодинамики подавляющего большинства лекарственных средств. С самого первого номера миссия нашего журнала была четко сфокусирована на решении трех взаимосвязанных и критически важных задач:

1. Трансляция знаний: преобразование «исследований ассоциаций» полиморфизмов генов (таких как CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, VKORC1, TPMT, UGT1A1, DPYD, ABCB1, SLCO1B1 и многих других) в понятные, валидированные клинические алгоритмы и рекомендации по дозированию или выбору лекарств.

2. Обучение врачей: активное развитие компетенций клиницистов различных специальностей (в первую очередь клинических фармакологов, но также и терапевтов, кардиологов, онкологов, психиатров и др.) в определении показаний и интерпретации результатов фармакогенетических тестов и интеграции их в процесс принятия медицинских решений.

3. Развитие инфраструктуры: научное обоснование и продвижение идей, необходимых для создания современной инфраструктуры персонализированной медицины: от организации биобанков образцов ДНК до разработки комплексных систем поддержки врачебных решений (СПВР), интегрированных с медицинскими информационными системами.

Ярким примером успеха на этом пути стала одна из ранних, но знаковых публикаций — работа Чернова А.А. и соавт., в которой был проведен один из первых в стране мета-анализов в области фармакогенетики как важнейшего инструмента «повышения» доказательности влияния фармакогенетических маркеров на клинические исходы у пациентов [5]. По результатам первого мета-анализа отечественных исследований по фармакогенетике клопидогреля в России было установлено, что наличие полиморфизма CYP2C19*2 достоверно повышает риск развития сердечно-сосудистой смерти и других осложнений. Такие исследования стали символом укрепления доказательной базы эффективности и целесообразности внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику.

Однако десятилетие прогресса не означает отсутствия вызовов. Несмотря на впечатляющие достижения, внедрение фармакогенетики в рутинную клиническую практику в Российской Федерации сталкивается со значительными системными барьерами:

• Клиническая интеграция: к сожалению, лишь ограниченное число медицинских организаций используют фармакогенетические подходы на постоянной основе, вне рамок высокоспециализированных центров или научных программ. Основными причинами остаются отсутствие регламентации фармакогенетического тестирования в клинических рекомендациях и стандартах, а также недостаток знаний у части врачей, которые воспринимают фармакогенетику как излишне сложную область.

• Экономические ограничения: хотя стоимость высокопроизводительного секвенирования (NGS) за последние 10 лет снизилась в 5 раз, она по-прежнему остается значимым фактором, сдерживающим массовое внедрение комплексного фармакогенетического тестирования, особенно в условиях бюджетного финансирования первичного звена здравоохранения. В то же время широкомасштабное внедрение фармакогенетического тестирования возможно за счет создания фармакогенетических тест-систем для SNP-анализа наиболее клинически значимых фармакогенетических маркеров. Требуется дальнейшая работа по оптимизации затрат и обоснованию долгосрочной экономической эффективности фармакогенетического тестирования.

• Регуляторные пробелы: серьезным вызовом остается недостаточная разработанность нормативно-правовой базы, регламентирующей требования к валидации аналитических и клинических характеристик фармакогенетических тест-систем и панелей. То есть необходим некий стандарт, подобный «Надлежащей фармакогенетической практике».

К своему юбилею редакция не только подводит итоги, но и утверждает амбициозную программу развития журнала на следующее десятилетие — до 2035 года, связанную с реализацией задач, направленных на широкое внедрение фармакогенетики в клиническую практику в медицинских организациях России, что должно способствовать, благодаря повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, увеличению ожидаемой продолжительности жизни наших соотечественников:

• создание Национального биобанка ДНК и регистра пациентов с «неадекватным» фармакологическим ответом, прежде всего при применении жизненно важных и необходимых лекарственных препаратов, в том числе на основе спонтанных сообщений, активного мониторинга нежелательных лекарственных реакций (НЛР), включая масштабные RWD/RWE-исследования;

• проведение GWAS для выявления фармакогенетических маркеров развития НЛР и резистентности при применении лекарственных препаратов при заболеваниях, вносящих значительный вклад в заболеваемость и смертность в популяции России;

• разработка отечественных прогностических моделей и алгоритмов персонализации фармакотерапии при таких заболеваниях (с использованием машинного обучения), их клиническая валидация и клинико-экономическая оценка (оценка технологий в здравоохранении) с последующим внедрением в клинические рекомендации, стандарты, инструкции;

• разработка и регистрация фармакогенетических тест-систем на основе ПЦР;

• создание Национальной базы знаний по фармакогенетике (постоянно обновляемой, в том числе с помощью искусственного интеллекта), содержащей аннотированную информацию, позволяющую использовать их в клинической практике для персонализации фармакотерапии пациентов, включая данные отечественных исследований, в том числе по этнофармакогенетике;

• создание на ее основе СПВР для клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования с возможностью интеграции в медицинскую информационную систему и возможностью оценки эффективности (в том числе с использованием метода глобального триггера);

• развитие компетенций среди специалистов здравоохранения по использованию фармакогенетического тестирования для персонализации фармакотерапии;

• создание «Центров информации о лекарственных средствах» в целях клинико-фармакологического консультирования специалистов здравоохранения по вопросам эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов, включая вопросы персонализации фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга.

Важно, что эти задачи будут реализованы во вновь создаваемом научном Центре предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализации терапии мирового уровня на базе ГНЦ РФ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», основным фокусом которого будет фармакогенетика и фармакогеномика, который будет активно взаимодействовать с Российской медицинской академией последипломного образования и другими научными, образовательными и медицинскими организациями [6].

Персонализированная медицина, ядром которой является фармакогенетика и фармакогеномика, сегодня стоит на пороге новой революции, и наш журнал намерен быть не просто свидетелем, а активным драйвером этих преобразований. В ближайшие годы мы ожидаем существенного смещения фокуса публикуемых исследований:

• от единичных генов к мультиомным подходам: статьи все чаще будут отражать синергию данных фармакогеномики (вариации ДНК), транскриптомики (экспрессия РНК), протеомики, метаболомки (профили метаболитов) и даже микробиомики. Такой интегративный «мульти-омный» подход необходим для построения сложных индивидуализированных предиктивных моделей ответа на лекарства;

• расширение использования искусственного интеллекта: методы машинного обучения и искусственного интеллекта лягут в основу создания высокоточных прогностических моделей развития НЛР и резистентности. Эти модели будут учитывать не десятки, а сотни параметров — от однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и вариаций числа копий генов (CNV) до эпигенетических меток (метилирование ДНК), профилей кишечной микробиоты и клинико-лабораторных параметров конкретного пациента;

• доступность как этический императив: ключевая стратегическая цель на следующее десятилетие — снижение стоимости полногеномного секвенирования до уровня рутинного диагностического теста (ориентир ≤5000 рублей). Достижение этой цели сделает фармакогенетическую информацию доступной не только в специализированных центрах, но и в первичном звене здравоохранения, радикально изменив подход к назначению терапии. Мы будем активно публиковать исследования по cost-effectiveness и путям снижения затрат на тестирование.

Десятилетний юбилей журнала — безусловно, повод для законной гордости для всей нашей команды авторов, рецензентов и читателей. Но прежде всего — это момент повышенной ответственности. Фармакогенетика окончательно перестала быть красивой теорией или «медициной далекого будущего» — она стала реальным инструментом, способным спасать жизни и улучшать их качество здесь и сейчас. Однако для полной реализации ее колоссального потенциала необходимо:

• смелые клинические решения: врачам всех специальностей следует активнее внедрять в свою ежедневную практику фармакогенетические алгоритмы дозирования и выбора лекарств, валидированные в исследованиях, опубликованных на страницах нашего и других авторитетных изданий;

• междисциплинарное коллаборация: прорывы возможны только на стыке наук. Необходимо объединить усилия клинических фармакологов, медицинских генетиков, специалистов по клинической лабораторной диагностике, клиницистов, биоинформатиков, IT-специалистов и эпидемиологов для создания комплексных решений;

• поддержка гражданской науки: важную роль могут сыграть проекты ответственного сбора данных о популяционной изменчивости фармакогенетических маркеров в различных регионах России с соблюдением этических норм, фактически речь идет о Национальном биобанке.

Будущее развитие фармакогенетики и фармакогеномики

Мы прогнозируем, что фармакогенетика и фармакогеномика перестанут быть вспомогательными инструментами и станут основой клинической практики. Если 2003 год (завершение проекта «Геном человека») ознаменовал начало эры геномики, то 2030-й станет годом ее зрелости, когда генетический паспорт пациента будет таким же рутинным элементом медицинской истории, как группа крови или ЭКГ [7]. Драйверами этой трансформации станут технологический взрыв (снижение стоимости полногеномного секвенирования до ≤5000 рублей, алгоритмы искусственного интеллекта в реальном времени), регуляторная революция (обязательное предиктивное тестирование для ключевых препаратов) и смена парадигмы здравоохранения — переход от «лечения болезни» к «предсказанию и профилактике индивидуальных рисков». Технологические прорывы радикально изменят ландшафт. Можно предположить, что в будущем возможен полный отказ от таргетных панелей в пользу WGS (полногеномного секвенирования) в качестве стандарта первичной диагностики. Это станет возможным благодаря снижению стоимости анализа [8], сокращению времени выполнения до ≤1 часа (за счет наносекундных чипов) и глубокой интеграции с электронными медицинскими картами с автоматической генерацией терапевтических рекомендаций [9]. Ожидается появление «генетического паспорта при рождении» в 80% развитых стран [10].

Искусственный интеллект эволюционирует от анализа к точному прогнозированию. Появятся нейронные сети, предсказывающие нежелательные реакции с учетом >500 параметров (SNP, метилирование ДНК, метаболомные маркеры, эпидемиологические данные). Они будут обеспечивать прогноз риска развития НЛР с точностью ≥95% для препаратов с узким терапевтическим окном, таких как варфарин или карбамазепин [11]. Революционным станет внедрение цифровых фармацевтических аватаров (двойников) — персонализированных симуляторов на основе данных WGS пациента, позволяющих проводить in silico тестирование эффективности и токсичности комбинаций лекарственных средств до их фактического введения [12].

Изолированный анализ генома окончательно уступит место мульти-омной конвергенции. Интегративные модели будут сочетать данные фармакогеномики (ДНК), протеомики (белки), транскриптомики (РНК), метаболомики (метаболиты) и анализа микробиома (кишечная флора) [13].

Клинические преобразования затронут все области клинической медицины. В онкологии использование NGS-панелей ≥500 генов для всех солидных опухолей станет рутиной. Фокус окончательно сместится с локализации рака на его молекулярный профиль: диагнозы будут звучать как «ALK-позитивная карцинома» вместо «рак легкого» или «BRCA-дефицитная карцинома» вместо «рак яичников». Может получить распространение концепция неоадъювантной фармакогеномной профилактики — профилактическое назначение препаратов носителям высокопенетрантных мутаций за 5-10 лет до потенциального развития рака. В психиатрии фармакогенетическое тестирование станет обязательным перед назначением психотропных средств. В первичном звене здравоохранения можно ожидать внедрения фармакогенетических карт пациентов, при этом клиническая интерпретация будет осуществляться с участием клинического фармаколога в рамках специализированных телемедицинских центров. Станут доступными имплантируемые биосенсоры для непрерывного мониторинга концентраций лекарств (например, метотрексата) с автоматической коррекцией дозы посредством алгоритмов искусственного интеллекта.

Социально-этические вызовы потребуют активных решений. Проблема генетического неравенства, когда доступ к фармакогенетическому тестированию остается ограниченным, потребует инициативы по созданию дешевых ПЦР-тестов для ограниченного числа наиболее клинически значимых фармакогенетических маркеров с очень низкой стоимостью. Конфиденциальность данных будет гарантирована: запрет на коммерческое использование данных WGS без явного согласия пациента, право на «генетическое забвение» (полное удаление данных из облачных хранилищ) и внедрение криптографической защиты ДНК-информации с использованием квантового шифрования. Для России ключевыми будут три стратегии. Будет развиваться этнофармакогенетика, необходимая для приоритизации внедрения фармакогенетического тестирования в различных регионах. Ожидается, что более широко будут внедрены образовательные программы (специалитет, ординатура, аспирантура, повышение квалификации) в области клинической фармакогенетики, сфокусированные на интерпретации фармакогенетических заключений, основах биоинформатики и разрешении этических дилемм.

Мы предполагаем, что в будущем словосочетание «стандартная доза» исчезнет из лексикона врачей, а каждое назначение лекарства будет основываться на триаде: пожизненный генетический паспорт (WGS-профиль), динамический фенотип (данные носимых сенсоров) и прогноз искусственного интеллекта (индивидуальные модели риска). Будущее за интеграцией фармакогенетики в комплексное и масштабное клинико-фармакологическое консультирование пациентов, в том числе с использованием телемедицины.

Заключение

Как мудро отметил Парацельс: «Всё — яд, и всё — лекарство; то и другое определяет доза». Мы, наследники его идей в эпоху геномики, осмелимся добавить: «Знание генома делает дозу спасением». Впереди нас ждет десятилетие удивительных открытий и преобразований в медицине, и журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» будет верным спутником и помощником всем, кто следует этим путем.

Редакция выражает глубочайшую благодарность более чем 600 авторам из России, стран СНГ и дальнего зарубежья, чьи исследования, идеи и дискуссии наполняли страницы журнала на протяжении 10 лет. Отдельную благодарность мы адресуем нашим уважаемым рецензентам. Ваш неоценимый труд, глубокая экспертиза, конструктивная критика и исключительно строгий отбор рукописей — главный гарант высокого научного уровня и достоверности публикуемых материалов. Ваша работа не видна читателю, но она фундаментальна для успеха издания.