Перейти к:
Клинический случай фармакогенетического тестирования для выбора лечения пациента с облитерирующим атеросклерозом после ампутации голени
https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-25-27
Ключевые слова
Для цитирования:
Пономарева Н.Ю., Лазарев В.В., Кошелев Р.В., Митьковский В.Г., Митьковский С.В., Ямпольская Е.Н., Кочетков А.В. Клинический случай фармакогенетического тестирования для выбора лечения пациента с облитерирующим атеросклерозом после ампутации голени. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):25-27. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-25-27
Описание пациента
Пациент М., 44 года с диагнозом: облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей; криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с HCV инфекцией, вторичный антифосфолипидный синдром (АФС). В 2013 г. по поводу тромбоза артерии была проведена ампутация правой голени в верхней трети, установлен кава-фильтр. В 2019 г. в связи с прогрессирующими болями и слабостью в левой ноге, нарушением функции тазовых органов – выполнена спинальная ангиография: дуральная артериовенозная фистула в области конуса спинного мозга, проведено оперативное вмешательство с разобщением артериовенозной фистулы на уровне тел Th8-Th9. После операции в коагулограмме отмечено: снижение МНО, повышение протромбинового индекса, уровня фибриногена и резкое (до 9643 нг/мл) увеличение D-димера. Пациент постоянно принимал Варфарин, Плавикс, однако атеротромбоз прогрессировал. В 2020 г. для оценки АФС в лаборатории «Ревмотест» выявлен повышенный уровень ВА+ и IG M антител к β2-гликопротеину. Консультирован ревматологом: признаков обострения системного васкулита и оснований для усиления иммуносупрессивного лечения не выявлено; боли и отёчность в левой стопе связаны с нейропатией и поражением артерий левой нижней конечности. Рекомендовано: приём Варфарина продолжить без изменений 2,5 мг по 2 т/сут.; контроль НМО (целевой уровень от 2 до 3); мониторинг б/х крови и коагулограммы; неврологическое обследование и лечение; наблюдение сосудистого хирурга. На МСКТ-ангиографии артерий нижних конечностей в 2021 г.: состояние после ампутации правой голени; признаки окклюзии ПБА и подколенной артерии справа; окклюзия глубокой артерии бедра, стенозы 60–75 % подколенной артерии слева; окклюзионные изменения артерий левой голени (за год в динамике отмечено увеличение стеноза); посттромбофлебитический синдром илеофеморального отдела магистральных вен справа; показана консультация сосудистого хирурга и обследование с решением вопроса о дальнейшей антикоагулянтной терапии.
Тип вмешательства
Длительно принимал Варфарин, Плавикс – без учёта индивидуального ответа на назначенные фармпрепараты.
Показания к персонализации
Недостаточная эффективность антитромботической терапии, необходимость выбора наиболее рациональной фармакотерапии тромбоза и атеросклероза.
Тип персонализации
Молекулярно-генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism – SNP) по профилям лаборатории «Литех»: «Свертывание крови» – 16 SNP и «Чувствительность к Варфарину» – 8 SNP и панели риска сердечно-сосудистой патологии «Здоровое сердце» – 80 SNP лаборатории «Геномед». Биоматериал: венозная кровь с К3-ЭДТА; метод генодиагностики: полимеразная цепная реакция (RT-PCR) reverse transcription polymerase chain reaction (выделение, амплификация, наращивание исследуемых таргетных фрагментов генов, детекция полученных результатов; трактовка протоколов генотипирования выявленных полиморфных вариантов генов на основе данных метаанализов по доказанным ассоциациям генотипов с патогенезом заболеваний и особенностями фармакокинетики.
Изменения после персонализации
В аналитическом заключении при выявленных сочетанных генетически обусловленных особенностях системы гемостаза пациента отмечен риск тромбообразования: полиморфизмы генов (rs1800190) FGB, (rs2066865) FGG ассоциированы с развитием гиперфибриногенемии и атеросклероза сосудов, устойчивостью тромба к фибринолизу (особенно в сочетании с антифосфолипидным синдромом, при курении, приёме алкоголя, некоторых лекарственных препаратов, при повышенном уровне гомоцистеина, инфекционных, воспалительных процессах); (rs1799963) FII, (rs6427196) FV доминантно ассоциированы с увеличением экспрессии гена, являясь важнейшими факторами риска развития и рецидивирования артериальных и венозных тромбозов. Показано адекватное лечение и профилактика антикоагулянтами: низкомолекулярный гепарин с контролем уровня тромбоцитов (необходимо учитывать риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении). Низкодозовая ацетилсалициловая кислота, рекомендуемая при наличии таких вариантов генотипа, у этого пациента неэффективна из-за полиморфизма (rs5918) гена ITGB3, который увеличивает риск тромбообразования (повышая агрегацию тромбоцитов с развитием аутоиммунного воспаления, атеротромбоза), определяет резистентность к некоторым антиагрегантам (аспирин и плавикс); кроме того, вариант (rs1126643) ITGA2 повышает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке/атеросклеротической бляшке, их взаимодействие с фибрином, агрегацию с образованием тромба. В лечении рекомендованы антиагреганты (тиенопиридины I/II/III поколения), при эндоваскулярных вмешательствах показаны антитромбоцитарные препараты нового поколения (блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa), антагонисты рецепторов. Сочетание нескольких гетерозиготныx полиморфизмов в генах, белковые продукты которых участвуют во взаимосвязанных циклах метаболизма фолиевой кислоты, метионина, холина, бетаина и гомоцистеина – (rs1801133) MTHFR1; (rs1801131) MTHFR2; (rs1805087) MTR; (rs1801394) MTRR; (rs1051266) SLC19A1; (rs234706) CBS; (rs602662) FUT2, FADS1, предрасполагает к нарушению обмена фолатов (особенно при дефиците витаминов В2, В6, В9, В12, курении, приёме алкоголя) с развитием гипергомоцистеинемии (на эндотелий сосудов оказывает прямое цитотоксическое действие, активирует систему свертывания крови, в т. ч. агрегацию тромбоцитов, способствует развитию атеросклероза, увеличивая риск и артериальных, и венозных тромбозов в молодом возрасте). Рекомендовано: в дополнение к коагулологическим исследованиям мониторировать уровень гомоцистеина крови (норма до 6 мкмоль/л), витаминов группы В (В9 – норма 7–39,7 нмоль/л; В12 – норма 191–663 пг/мл); при гипергомоцистеинемии в лечении показано сочетание фолатов и витаминов группы В – метилфолаты с добавлением активной формы витаминов В2, В6 и метилкобаламина В12 и Эссенциале-Форте Н. Полиморфизм (rs1799762) гена SERPINE1 (PAI-1) ассоциирован со снижением активности тромболизиса и реканализации образовавшихся тромбов, в лечении рекомендованы фибринолизин, активаторы фибринолиза. Выявленный вариант (rs1799810) PROC определяет развитие аутосомно-доминантной тромбофилии вследствие дефицита протеина С – основного физиологического антикоагулянта (существует много факторов, в т. ч. и негенетических, определяющих дефицит основных ингибиторов тромбоза, поэтому рекомендовано в б/х анализе крови оценить уровень протеина С, протеина S и антитромбина III). При их дефиците на приём непрямых антикоагулянтов возможно развитие некрозов кожи и п/к клетчатки, в лечении показана инфузия (соответственно дефициту) концентрата протеина С или активированного протеина S, или концентрата антитромбина III. «Редкий» вариант (rs2108622) ассоциирован со снижением активности CYP4F2, что требует более высоких доз варфарина для достижения терапевтического эффекта, однако (rs1799853)CYP2C9*2 ассоциирован с увеличением в 2–3 раза риска кровотечений на приём высоких доз варфарина (в 3–4 раза при МНО>4) – показана замена этого антикоагулянта. Выявлен вариант (rs4149056) гена SLCO1B1, ассоциированный с риском развития миопатии на приём статинов, что требует контроля уровня КФК, при повышении необходимо снижение дозы или выбор статина с другим ферментом детоксикации, назначение препарата Коэнзим Q-10 (для которого на фоне приёма статинов отмечен протективный эффект).
Динамика
С учётом фармакогентических особенностей генотипа пациента были проведены замены – в антикоагулянтной терапии: Варфарин на Ксарелто (ривароксабан); в антиагрегантной терапии: аспирин и плавикс заменены на Трентал (пентоксифиллин), Эффиент (прасугрел); в терапии статинами: Липримар (аторвастатин) был заменён на Лескол (флувастатин). После изменения фармакотерапии за прошедшие 10 месяцев ухудшения состояния пациента (по данным дуплексного сканирования сосудов н. к. и субъективно) – не отмечено.
Заключение
Персонализированный подход с генотипированием пациента позволяет: таргетно мониторировать риск развития тромбоза и атеросклероза; проводить обоснованную коррекцию фармакотерапи (выбор препарата с наименьшим риском развития нежелательных лекарственных реакций), что позволяет избежать развития осложнений, увеличить комплаентность и эффективность лечения.
Об авторах
Н. Ю. ПономареваРоссия
Солнечногорск
В. В. Лазарев
Россия
Солнечногорск
Р. В. Кошелев
Россия
Солнечногорск
В. Г. Митьковский
Россия
Солнечногорск
С. В. Митьковский
Россия
Солнечногорск
Е. Н. Ямпольская
Россия
Солнечногорск
А. В. Кочетков
Россия
Солнечногорск
Рецензия
Для цитирования:
Пономарева Н.Ю., Лазарев В.В., Кошелев Р.В., Митьковский В.Г., Митьковский С.В., Ямпольская Е.Н., Кочетков А.В. Клинический случай фармакогенетического тестирования для выбора лечения пациента с облитерирующим атеросклерозом после ампутации голени. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):25-27. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-25-27