Фармакогенетическое тестирование антиагрегантных препаратов в кардиохирургической практике: клинический случай

Введение

Ежегодно в ФГБУ «ФЦССХ» проводится около 1000 чрескожных транслюминальных коронарных ангиопластик (ЧТКА). В период с 2015 по 2020 год по результатам этих операций было выявлено около 9 % случаев «клинической» и «лабораторной» резистентности к антиагрегантным препаратам, что привело к тромбозам стентов и послужило поводом для повторных операций. Мужской пол, наличие сопутствующей соматической патологии (сахарный диабет 2 типа, ожирение, артериальная гипертензия) являются негенетическими причинами резистентности к антиагрегантным препаратам [3]. Генетическая резистентность обусловлена полиморфизмом ферментов, участвующих в метаболизме антиагрегантных препаратов [1][2]. Генетическую резистентность к антитромбоцитарным препаратам можно выявить с помощью лабораторных методов исследования, однако широкого применения данное исследование в клинической практике пока не нашло.

Цель

Показать на клиническом примере из кардиохирургической практики необходимость проведения исследований для определения генетической резистентности к антиагрегантным препаратам.

Материалы и методы

Диагноз «ИБС» установлен на основании отечественных рекомендаций. Пациент перед коронарографией и ЧТКА получил перорально нагрузочные дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (препарат «Тромбо АСС», «Г.Л. Фарма», Гмбх, Германия) 300 мг и клопидогрела (Плавикс, «Санофи», Франция) 300 мг. Интраоперационно использовали нефракционированный гепарин (препарат «Гепарин-натрий Браун», «B. Braun Melsungen AG» Германия) 70 Ед/кг внутривенно болюсно. После операции пациент получал двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ): АСК 100 мг/сутки и клопидогрел 75 мг/сутки. Контроль за ДАТ осуществляли с помощью проведения ASPI-test (для чувствительности тромбоцитов к аспирину и его аналогам) и ADP-test (клопидогрел и его аналогам) методом импедансной агрегометрии на анализаторе «Multiplate» («Verum Diagnostica GmbH», Германия). Биологическим материалом являлась кровь, взятая из кубитальной вены в одноразовые полипропиленовые пробирки с литий-гепарином (Sarstedt, Германия). Оценку результатов исследования осуществляли с помощью сравнения полученных значений с целевым диапазоном, который при данном методе составил от 16 до 46 AUC: значения менее 46 AUC указывали на то, что тромбоциты чувствительны к антитромбоцитарным препаратам, более 46 AUC – не чувствительны [4].

Фармакогенетическое тестирование проводили с помощью полимеразной цепной реакции. Забор венозной крови производился в двухкомпонентную систему – одноразовые полипропиленовые пробирки с ЭДТА (Sarstedt, Германия).

Клиническое наблюдение

Пациент Г., 53 года, русский, поступил в ФГБУ «ФЦССХ» (г. Астрахань), с диагнозом: «ИБС. Стенокардия напряжения, III функциональный класс» для плановой коронарографии с последующим определением объёма оперативного вмешательства на коронарных артериях. Масса тела при поступлении – 63 кг, рост – 169 см, индекс массы тела – 22. Коронарография выявила стеноз более 90 % ПКА (правой коронарной артерии), в связи с чем была выполнена ЧТКА. В первые сутки после операции пациент находился в палате интенсивной терапии, далее переведён в кардиохирургическое отделение для дальнейшего лечения. Пациент в 1-е сутки после операции получал двойную ДАТ. Через 24 часа осуществлялся контроль: ASPI-test – 100 AUC, ADPtest – 125 AUC. На 2-е сутки после операции состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет. Продолжал получать ДАТ. ASPI-test – 76 AUC, ADP-test – 120 AUC. На 3-е сутки после операции состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет. Продолжал получать ДАТ. ASPI-test – 53 AUC, ADP-test – 117 AUC.

Учитывая клиническое состояние и данные инструментальных исследований (ЭКГ), пациент на 4-е сутки был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжить ДАТ в течение 6 месяцев. Через месяц после выписки на фоне приёма ДАТ состояние пациента ухудшилось. Он повторно поступил в ФГБУ «ФЦССХ» (г. Астрахань) с жалобами на одышку. При поступлении результаты ASPI-test – 43 AUC, ADP-test – 120 AUC. Проведена коронарография, выявлен тромбоз стента ПКА. Выполнена ЧТКА.

На основании результатов исследования чувствительности тромбоцитов к антиагрегантам и клиники тромбоза стента заподозрена резистентность к клопидогрелу. Взята кровь для фармакогенетического тестирования, результаты которого выявили полиморфизм СУР2С19 (аллели СУР2С19*2 и СУР2С19*3) и подтвердили наличие генетической резистентности пациента к клопидогрелу. В связи с этим отменён клопидогрел и назначен тикагрелор (90 мг 2 раза в день). Пациент наблюдался в течение 6 месяцев после последнего ЧТКА. Состояние пациента оставалось удовлетворительным, жалоб не было, повторных случаев тромбоза стента не наблюдалось.

Результаты

Частота встречаемости рискового вариантного аллеля G составила 11,7 %, что соответствует данным по европейской популяции (13,7 %; база ExAC). Доля лиц с гомозиготным генотипом AA, ассоциированным с нормальной чувствительностью к наркотическим анальгетикам, составила 77,8 % (63/81). Носительство гетерозиготного рискового полиморфного варианта AG было отмечено у 21,0 % (17/81), тогда как гомозиготный генотип GG был выявлен у 1,2 % (1/81). Наибольшее число пациентов (33/81) имело 2-ю стадию заболевания, что позволило сформировать сопоставимые группы сравнения. Отмечались статистически значимые различия в уровне восприятия болевого синдрома до начала противоболевой терапии: так, у лиц с генотипом AA среднее значение ВАШ (M±SE) составило 77,08±2,08 мм, у лиц с генотипом AG – 87,78±2,95 мм (p = 0,0044, тест Манна–Уитни), что свидетельствует об индивидуальных особенностях восприятия эндогенного ХБС. Средняя суточная доза оксикодона у больных с генотипом AA составила 50,0±9,4 мг, у лиц с генотипом AG – 93,3±15,7 мг (p = 0,0152, тест Манна–Уитни).

Заключение

СУР2С19 – основной фермент, участвующий в метаболизме клопидогрела в печени. Генетическая вариабельность является причиной его полиморфизма, различают СУР2С19*1, СУР2С19*2 и СУР2С19*3 [5]. Две последние изоформы ответственны за нарушение реакции ингибирования тромбоцитов на фоне приёма клопидогрела с риском повторных сердечно-сосудистых событий. Приведённый нами клинический пример указывает на наличие варианта генетической резистентности к клопидогрелу.

Таким образом, фармакокинетическое тестирование пациентов с сердечно-сосудистой патологией на дооперационном этапе может позволить снизить частоту развития нежелательных повторных послеоперационных сердечно-сосудистых событий, а, следовательно, улучшить качество оказания медицинской помощи.