Обоснование оценки риска межменструальных кровотечений для персонализированного выбора комбинированных оральных контрацептивов

Введение

С момента внедрения в клиническую практику комбинированной оральной  контрацепции (КОК) прошло уже более 50 лет, и за это время препараты КОК  приобрели значительную популярность. Так, по всему миру их используют более 100  миллионов женщин. За это время гормональная контрацепция претерпела значительные изменения состава КОК, их дозирования, а также режима  приёма препаратов. Несмотря на это, побочные эффекты, возникающие после начала  приёма КОК, снижают комплаентость пациентов или приводят к полному отказу от  приёма препаратов. К часто встречающимся нежелательным проявлениям относятся  межменструальные кровотечения (12 %), тошнота (7 %), увеличение массы тела (5  %), астеновегетативные проявления (5 %) и головная боль (4 %) [1]. 
Межменструальные кровотечения (ММК) в первый месяц использования КОК могут  возникать в 30 % случаев, и в 70 % случаев в течение первых трёх месяцев они  регрессируют. На данный момент патогенез ММК на фоне гормональной контрацепции  остаётся до конца не установленным, однако, есть связь с нерегулярностью приёма,  курением, одновременным назначением других препаратов, а также использованием низкодозированных и микродозированных форм КОК [2]. 
Основной метаболизм препаратов КОК происходит в печени с участием системы  цитохромов P-450, основным изоферментом которой является CYP3A. Известно, что в  результате использования гормональной контрацепции происходит подавление  активности системы P-450. Так, 17α этинилэстрадиол, входящий в состав большинства  КОК, инактивирует изоферменты цитохромов Р-450 в печени путём индукции  разрушения гема или модификации апопротеина. Таким образом, необходимо  дальнейшее изучение влияния системы цитохромов P-450 на развитие  межменструальных кровотечений на фоне приёма КОК, что позволит персонализировано подойти к выбору препарата с максимальной эффективностью,  безопасностью и отсутствием побочных эффектов [3, 4]. 

Цель

Определение распространённости межменструальных кровотечений как осложнения  комбинированной оральной контрацепции у женщин репродуктивного возраста с  целью дальнейшего персонализированного подхода к выбору терапии.

Материалы и методы

В рамках исследования по выявлению побочных эффектов у женщин детородного  возраста на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов (КОК) был  проведён социологический опрос (анкетирование) 171 женщины.
Критерии включения: приём препаратов КОК с целью контрацепции.
Критерии исключения: беременность, гинекологические заболевания,  сопровождающиеся межменструальными кровотечениями (эндометриоз,  гиперпластические и воспалительные заболевания половых органов и др.), приём  средств, влияющих на свертываемость крови, патология свёртывающей системы крови.
Статистический анализ результатов исследования производили методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ Instat.  Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05. 

Результаты

В исследовании участвовали 171 женщины в возрасте от 18 до 47 лет, средний возраст  составил 23,4 ± 4,1 лет. Контрольная группа включала в себя 119 (69,6 %)  женщин, которые не принимали препараты КОК и не имели межменструальных  кровотечений (ММК). Вторая группа состояла из 52 женщин (30,4 %), которые принимали различные препараты КОК и наблюдали нежелательные реакции  на фоне приёма препарата. На фоне приёма препаратов КОК женщины сталкивались в  46 % случаев с межменструальными кровотечениями, в 19,2 % – с увеличением массы  тела, в 15,4 % – с различными астеновегетативными проявлениями (головной болью,  слабостью, раздражительностью), в 7,7 % – с тошнотой, в 3,8 % – с акне. Таким  образом, в исследуемой группе принимающих КОК женщин у 24 в возрасте от 18 до 33  лет (средний возраст – 23,5 ± 3,2 лет) наблюдались межменструальные кровотечения,  что составляет 46 % от общего количества, принимающих КОК. При этом средний  возраст начала приёма препарата составил 20,9 ± 3,9 лет, а продолжительность – от 2  месяцев до 7 лет, медиана – 6 месяцев. Нерегулярный приём был отмечен в 20,5 %  случаев. 
У остальных 28 женщин в возрасте от 20 до 47 лет (средний возраст – 25,5 ± 5,8 лет)  не наблюдалось межменструальных кровотечений, что составляет 54 % от общего  количества, принимающих КОК. Средний возраст начала приёма составил 20,8 ± 3,3  лет, а продолжительность приёма препарата была в пределах от 0,5 месяцев до 8 лет,  медиана которого 1,8 лет. Нерегулярный приём был отмечен в 21,4 % случаев. Нами  не было обнаружено статистически значимых различий между регулярностью приёма и  наличием нежелательных реакций, а также между средними показателями,  сравниваемыми в группе пациентов, которые принимали препараты КОК и имели ММК,  и в группе, которые также принимали КОК, но не имели ММК. Кроме того, учитывая  значение хи-квадрата с поправкой Йейтса, можно подтвердить наличие статистически  значимой взаимосвязи между приёмом пероральных контрацептивов и появлением  межменструальных кровотечений (χ21 df = 72,7; p < 0,01). 

Заключение

В результате исследования мы определили распространённость нежелательных  побочных реакций на фоне приёма КОК. При этом не было обнаружено достоверной  связи с регулярностью приёма, что, по-видимому, связано с малочисленностью  выборки. С целью понимания причин возникновения нежелательных реакций и  достижения максимального контрацептивного действия без риска для здоровья  женщины нам необходимо проведение фармакогенетического тестирования, что и  будет следующим этапом данного исследования.

Литература

1. Black A., Francoeur D., Rowe T., Collins J., Miller D., Brown T. et al. Canadian Contraception Consensus. SOGC Clinical Practice Guidelines, No.329-part 4. J Obstet Gynaecol Can, 2017, 39 (4): 229-268.
2. Hapangama D.K., Bulmer J.N. Pathophysiology of heavy menstrual bleeding. Womens Health (Lond Engl), 2016, 12:3:13.4.
3. Nan Zhang, Jihong Shon, Myong-Jin Kim, Chongwoo Yu, Lei Zhang et al. Role of CYP3A in Oral Contraceptives Clearance Clin Transl Sci, 2017, 00:1–10
4. Krzysztof Jonderko, Piotr Skałba, Magdalena Kamińska, Anna Kasicka-Jonderko, Ewa Galas, Aleksandra Bialy. Combined oral contraceptives affect liver mitochondrial activity. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2013,18:5: 401–409.