Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Перспективные направления исследования фармакогенетики дабигатрана этексилата

https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-35-41

Полный текст:

Аннотация

Дабигатрана этексилат – пероральный обратимый прямой ингибитор тромбина, который быстро всасывается и превращается в его активную форму – дабигатран. К настоящему времени показано, что фермент CES1 и P-гликопротеин, кодируемые генами CES1 и ABCB1, оказывают важное влияние на фармакокинетику дабигатрана этексилата. В метаболизме активного дабигатрана участвуют ферменты глюкуронизации UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7, кодируемые соответствующими генами (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7). Носительство однонуклеотидных вариантов (ОНВ) этих генов может влиять на эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата. Целью данного обзора является анализ перспективных направлений ассоциативных исследований ОНВ генов CES1 и ABCB1, а также поиск новых генов-кандидатов, отражающих эффективность и безопасность применения дабигатрана.

Для цитирования:


Савинова А.В., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. Перспективные направления исследования фармакогенетики дабигатрана этексилата. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2020;(1):35-41. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-35-41

For citation:


Savinova A.V., Shnayder N.A., Petrova M.M., Nasyrova R.F. Promising areas of research on the pharmacogenetics of dabigatran etexilate. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2020;(1):35-41. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-35-41

Введение

Дабигатрана этексилат является пероральным обратимым прямым ингибитором тромбина, который быстро всасывается и превращается в его активную форму — дабигатран. Препарат одобрен FDA в 2010 году как средство для минимизации риска развития ишемического инсульта у пациентов с неклапанной патологией сердца [1], а в 2014 году — для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболией лёгочной артерии (ТЭЛА) [2], в том числе после ортопедических операций по протезированию суставов (с 2015 года) [3].

Активной формой дабигатрана этексилата (пролекарства) является дагибатран, обладающий прямым, обратимым ингибирующим действием на тромбин [4][5], который является катализатором превращений V, VIII и XI факторов в каскаде свёртывания крови, а также катализирует превращение фибриногена в фибрин и XIII фактора в XIIIa фактор, способствующий стабилизации фибрина [6] (рис. 1). Также тромбин активирует GPCR-рецепторы, что приводит к конформационным изменениям тромбоцитов и способствует их агрегации. Это приводит к высвобождению ещё большего количества факторов свёртывания и образованию большего количества тромбина [7]. Дабигатран обратимо связывается с активным центром молекулы тромбина, предотвращая опосредованную тромбином активацию факторов свёртывания (рис. 2). Важная особенность дабигатрана заключается в том, что он может инактивировать тромбин, даже если он находится в связанном состоянии с фибрином [8].


Рис. 1. Роль тромбина в образовании кровяного сгустка [Савинова А.В. и соавт., 2020]

Рис. 2. Точки приложения антикоагулянтов в цепи коагуляции [Савинова А.В. и соавт., 2020]

Ключевую роль в метаболизме дагибатрана этексилата играют пёченочная эстераза CES1, кодируемая геном CES1, а также Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1 [9].

Ферменты CES1 и CES2 являются карбоксилэстеразами печени человека, которые гидролизуют различные ксенобиотики и эндогенные субстраты с помощью сложноэфирных или амидных связей. Эти ферменты играют важную роль в метаболизме ЛС и детоксикации токсичных химических веществ. Превращение дабигатрана из дабигатрана этексилата в значительной степени зависит от активности CES1, нежели от активности CES2, что, таким образом, позволяет рассматривать CES1 как ключевое звено биотрансформации дабигатрана этексилата [10].

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1 (MDR1), является АТФ-зависимым транспортёром, который участвует в переносе молекул-субстратов через мембраны экспрессирующих клеток и компонентов (вне зависимости от градиента концентрации) [11]. Р-гликопротеин широко представлен в тканях человеческого организма и играет ведущую роль в фармакокинетике множества ЛС, в частности дабигатрана этексилата, который является субстратом для данного транспортёра.

Помимо CES1 и ABCB1, влияющих на биотрансформацию дабигатрана этексилата и эффективность активного дабигатрана, в его метаболизме (элиминации) участвуют также ферменты глюкуронизации: UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7. Их активность отражает безопасность применения дабигатрана [12]. Ферменты глюкуронизации имеют большое значение в конъюгации и последующей ликвидации потенциально токсичных ксенобиотиков и эндогенных соединений. Они активны в отношении нескольких классов ксенобиотических субстратов, включая простые фенольные соединения, гидроксилированные кумарины, флавоноиды, антрахиноны и некоторые ЛС и их гидроксилированные метаболиты. Кроме того, эти ферменты также катализирует глюкуронизацию эндогенных эстрогенов и андрогенов. Основным и представляющим наибольший интерес ферментом, участвующим в элиминации дабигатрана, является UGT2B15.

Цель

Проанализировать перспективные направления ассоциативных исследований однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов CES1 и ABCB1, а также поиск новых генов-кандидатов, отражающих эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата.

Фармакогенетика

К настоящему времени показано, что гены CES1 и ABCB1 оказывают важное влияние на метаболизм дабигатрана этексилата, а ОНВ в этих двух локусах, вероятно, играют ключевую роль. В мире проведено множество исследований, целью которых является выяснение, может ли поиск ОНВ в генах ABCB1 и CES1 объяснить часть межиндивидуальной изменчивости концентраций активного метаболита дабигатрана в крови у людей, а ген UGT2B15 может являться потенциальным геном-кандидатом для исследования безопасности применения дабигатрана этексилата (рис. 3).


Рис. 3. Влияние генов на метаболизм дабигатрана этексилата [Савинова А.В. и соавт., 2020]

Полногеномный анализ ассоциаций дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) 2944 участников в рамках крупного исследования RE-LY (рандомизированной оценки антикоагулянтной терапии) показал, что носительство минорной аллели G (rs2244613) гена CES1 встретилось у 32,8 % пациентов и было связано с минимальными концентрациями дабигатрана в крови и, соответственно, с более низким риском кровотечения (p < 9 × 10–8) [13].

Dimatteo C и соавт. (2016) проанализировали ДНК 92 пациентов с фибрилляций предсердий (ФП), принимающих дабигатрана этекселат, в результате чего было выявлено, что ни один клинический показатель, равно как и генотип, не были связаны со значительной разницей в пиковых концентрациях дабигатрана в плазме крови. Помимо клиренса креатинина и пола, была обнаружена ассоциация с ОНВ rs8192935 гена CES1 с меньшей концентрацией дабигатрана в плазме крови (р = 0,023). Было показано, что носители аллели Т демонстрировали значительно более низкие концентрации дагибатрана в плазме крови, чем носители гомозиготного генотипа СC, что снижает риск геморрагических осложнений. В целом, средняя концентрация уровня дабигатрана в плазме была выше у пациентов с генотипом СС (86,3 нг/дл), чем у пациентов – носителей аллели Т (62,1 нг/дл). В то же время не было обнаружено значительного влияния ОНВ rs4148738 гена ABCB1 на концентрацию дабигатрана в крови [9].

Gouin-Thibault I и соавт. (2017) было оценено влияние кларитромицина на фармакокинетику дабигатрана. Шестьдесят здоровых добровольцев мужского пола, отобранных по генотипу ABCB1 (20 гомозиготных носителя ОНВ, 20 гетерозиготных и 20 гомозиготных носителей аллели дикого типа для гаплотипа 2677- 3435) были включены в это исследование. Результаты исследования AUC (Area Under the Curve – площадь под кривой) составили 77 % для дабигатрана. Генотип ABCB1, по мнению авторов, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику дабигатрана: отношения AUC между носителями ОНВ и носителями аллели дикого типа составляли 1,27 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,84–1,92). Введение кларитромицина привело к двукратному увеличению AUC для дабигатрана, независимо от генотипа ABCB1, и составило 2,0 (95 % ДИ 1,15–3,60) [14].

Shi J и соавт. (2016) исследовали влияние ОНВ гена CES1 и пола пациентов на эффективность дабигатрана этексилата с использованием нескольких подходов in vitro. Так, 104 биопсийных образца, полученных из печени пациентов различного расового происхождения, были исследованы на носительство трёх ОНВ гена CES1: rs2244613; rs8192935; rs71647871 (или G428A, также упоминаемый как G143E, который является вариантом CES1 со сниженной ферментативной активностью). Авторами показано, что G143E является вариантом со сниженным метаболизмом для дабигатрана. Кроме того, активность фермента CES1 была значительно выше в образцах женской печени, чем мужской. Таким образом, изученные ОНВ гена CES1 и пол пациентов являются важными факторами риска, способствующими изменчивости фармакокинетики дабигатрана этексилата [10].

Сычёвым Д.А. и соавт. (2019) изучена частота носительства ОНВ (rs2244613) гена CES1 среди представителей 12 этнических групп, проживающих на территории Российской Федерации (РФ). В исследовании приняли участие 1 630 здоровых добровольцев. Сравнение полученных результатов проведено с данными широкомасштабного исследования RE-LY по ассоциации носительства маркера rs2244613 с концентрацией дабигатрана и риском развития кровотечений. Авторы предположили, что у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат, из числа этнических групп, проживающих на территории РФ, вероятно, более низкий риск развития кровотечений [15]. В другом российском исследовании авторы изучали влияние ОНВ генов CES1 и ABCB1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава. При обследовании когорты пациентов, получающих дабигатрана этексилат для профилактики вторичных тромбоэмболических осложнений в период эндопротезирования крупных суставов, подтверждено, что носительство ОНВ С3435Т ABCB1 и rs2244613 CES1 может играть важную роль в изменении концентрации дабигатрана. Однако данных за влияние ОНВ rs4148738 гена ABCB1 на пиковую концентрацию дабигатрана в крови не получено [16]. Интересна новая работа авторов, посвящённая изучению роли генетических факторов, способствующих развитию хронической болезни почек и изменению концентрации дабигатрана в крови [17], у носителей ОНВ rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 и rs2244613 гена CES1. В качестве фармакокинетического индекса использовалось соотношение минимальной концентрации в плазме / доза (C / D) у пожилых пациентов (медиана возраста — 75 лет). Пациенты с гомозиготным генотипом CC rs2244613 имели более низкие значения индекса C / D (70 % снижение среднего C / D по сравнению с генотипом AA, p = 0,001). Учёт ОНВ rs2244613 гена CES1 может способствовать повышению безопасности применения дабигатрана этексилата у пациентов с ФП и хронической болезнью почек. Однако не наблюдалось влияния изученных ОНВ гена ABCB1 на минимальные концентрации дабигатрана в плазме и индекс C / D. Функция почек является основой принятия клинического решения о дозе дагибатрана этексилата, но необходимо накопить дополнительные знания о роли генетических факторов.

Кроме того, необходимо учитывать лекарственное взаимодействие при назначении дабигатрана этексилата с ингибиторами P-гликопротеина (верапамил, амиодарон, карведилол, хинидин, спиронолактон, никардипин, пропафенон, аторвастатин, кларитромицин, эритромицин, фторхинолоны, кетоконазол, интраконазол, циклоспорин, флуоксетин, пароксетин, пентазоцин, ритонавир, лопинавир, грейпфрутовый сок и другие), поскольку это приводит к снижению его эффективности, усилению всасывания ЛС, угнетению их выведения и усилению проникновения через барьеры. В итоге это приводит к повышению концентрации ЛС-субстратов Р-гликопротеина в крови и тканях и повышает риск развития нежелательных реакций (НР). С другой стороны, ЛС, являющиеся индукторами P-гликопротеина (рифампицин, морфин, дексаметазон, ретиноиды, зверобой, барбитураты, никотин, дифенин, изониазид, карбамазепин, кофеин, диазепам, димедрол, трициклические антидепрессанты, фенитоин, этанол), при одномоментном применении с дабигатраном, за счёт повышения активности P-гликопротеина приводят к угнетению всасывания дабигатрана, усилению его выведения и угнетению проникновения через барьеры. Это приводит к снижению концентрации ЛС-субстрата P-гликопротеина и снижению его эффективности. Также важно учитывать, что одномоментное применение субстратов и ингибиторов Р-гликопротеина увеличивает риск развития врождённых аномалий у плода, особенно у пациенток, носителей ОНВ С3435Т гена ABCB1.

Активность ферментов глюкуронизации зависит от ОНВ кодирующих их генов. К настоящему времени нами не найдено работ, в которых были бы представлены исследования ассоциации носительства ОНВ генов семейства UGT на метаболизм дабигатрана у человека. Однако мы можем предположить, что это может менять его концентрацию в плазме крови пациентов. В основе данной гипотезы лежат ранее проведённые исследования ассоциаций носительства ОНВ гена UGT2B15 на концентрацию ЛС, метаболизирующихся сходным с дабигатраном путём. Так, He X и соавт. (2009) обнаружили, что носительство аллели A (rs1902023) гена UGT2B15 ассоциировано со снижением клиренса оксазепама. То есть, у пациентов-носителей данной аллели глюкуронизация ксенобиотиков происходит медленнее, а концентрация ЛС в плазме крове повышается, увеличивая тем самым риск развитие НР [18]. Аналогичное изменение глюкуронизации ЛС у носителей данного ОНВ показано для других препаратов, метаболизирующихся сходным путём – лоразепама, ацетоминофена, тамоксифена, вальпроевой кислоты [19][20][21]. В исследовании фармакокинетики сипоглитазара Stringer F и соавт (2013) продемонстрировали, что пациенты, гомозиготные по ОНВ *2 (rs1902023, G > T), имели значительно более высокие концентрации ЛС в крови по сравнению с пациентами носителями генотипов UGT2B15*1/*2 или UGT2B15*1/*1 [22]. Таким образом, носительство UGT2B15*2 ассоциировано с замедлением глюкуронизации и является важным предиктором межиндивидуальной вариабельности в клиренсе ЛС. Следовательно, этот ОНВ может оказывать существенное влияние на метаболизм ЛС, являющихся субстратами UGT2B15, в частности, дабигатрана.

Заключение

Проведённые исследования, посвящённые фармакогенетике дабигатрана этексилата, свидетельствуют о том, что необходимо учитывать межиндивидуальную вариабельность его эффективности и безопасности. К настоящему времени идентифицировано более 2000 ОНВ генов CES1 и АBСВ1, но их потенциальное влияние на фармакокинетику дабигатрана этексилата в реальной клинической практике нуждается в дальнейшем исследовании. Роль генов, кодирующих ферменты глюкуронизации дабигатрана (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7), в его эффективности и безопасности недостаточно изучена, однако ген UGT2B15, кодирующий фермент UGT2B15, может являться потенциальным геном-кандидатом для исследования безопасности применения препарата.

Список литературы

1. Drugs.com. FDA Approves Pradaxa. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-preventstroke-atrial-fibrillation-2370.html. Last updated date: October 2010.

2. Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for deep venous thrombosis and pulmonary embolism. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-deep-venous-thrombosispulmonary-embolism-4030.html. Last updated date: April 2014. дальнейшем исследовании. Роль генов, кодирующих ферменты глюкуронизации дабигатрана (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7), в его эффективности и безопасности недостаточно изучена, однако ген UGT2B15, кодирующий фермент UGT2B15, может являться потенциальным геном-кандидатом для исследования безопасности применения препарата. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. Участие авторов: Савинова А.В. — написание текста; Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. — обсуждение дизайна рисунков, редактирование, финальное утверждение рукописи.

3. Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for prophylaxis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism after hip replacement surgery. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approvespradaxa-prophylaxis-deep-venous-thrombosis-pulmonary-embolism-afterhip-replacement-4304.html. Last updated date: November 2015.

4. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombininhibitor, inhealthymalesubjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(3): 292–303. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02899.x.

5. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123(13):1436–1450. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004424.

6. Goldsack NR, Chambers RC, Dabbagh K, Laurent GJ. Thrombin. Int J Biochem Cell Biol. 1998;30(6):641–646. DOI: 10.1016/s1357-2725(98)00011-9.

7. Davie EW, Kulman JD. An overview of the structure and function of thrombin. Semin Thromb Hemost 2006;32(1):3–15. DOI: 10.1055/s-2006-939550.

8. Comin J, Kallmes DF. Dabigatran (Pradaxa). American Journal of Neuroradiology. March 2012;33(3):426-428. DOI: 10.3174/ajnr.a3000.

9. Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1–5. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.05.025.

10. Shi J, Wang X, Nguyen JH et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016; 119:76–84. DOI: 10.1016/j.bcp.2016.09.003.

11. Chen Z, Shi T, Zhang L et al. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade. Cancer Lett. 2016;370(1):153–164. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.10.010.

12. Ebner T, Wagner K, Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity. Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1567–1575. DOI: 10.1124/dmd.110.033696.

13. Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404– 1412. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.

14. Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273–283. DOI: 10.1111/jth.13577.

15. Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., и др. Генетические детерминанаты безопасности применения прямого ингибитора тромбина среди этнических групп Российской Федерации // Биомедицина 2019;(1):78–94. [Sychev DA, Abdullaev SP, Mirzayev KB et al. Genetic determinants of the safety of dabigatran (ces1 gene rs2244613 polymorphism) for the Russian population: a multi-ethnic analysis. Journal Biomed. 2019; (1):78–94. (In Russ).]. DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-78-94.

16. Сычев Д.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., и др. Влияние полиморфизма генов abcb1 и ces1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава // Атеротромбоз. 2018;(1):122–130. [Sychev DA, Levanov AN et al. Impact of abcb1 and ces1 genetic polymorphisms on trough steady-state dabigatran concentrations in patients after endoprosthesis of knife join. Atherothrombosis. 2018;(1):122–130. (In Russ).]. DOI: 10.21518/2307-1109-2018-1-122-130.

17. Sychev D, Skripka A, Ryzhikova K et al. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics and clinical outcomes of dabigatran etexilate in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Drug Metab Pers Ther. 2020 Mar 5;35(1):/j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019- 0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI: 10.1515/dmpt-2019-0029.

18. He X, Hesse LM, Hazarika S, et al. Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(5):721–730. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03519.x.

19. Court MH, Zhu Z, Masse G et al. Race, gender, and genetic polymorphism contribute to variability in acetaminophen pharmacokinetics, metabolism, and protein-adduct concentrations in healthy African-American and European-American volunteers. J Pharmacol Exp Ther. 2017;362(3):431– 440. DOI: 10.1124/jpet.117.242107.

20. Савельева М.И., Урванцева И.А., Игнатова А.К., и др. Фармакогенетические особенности II фазы биотрансформации тамоксифена: систематический обзор // Фармакогенетика и фармакогеномика – 2017. – № 1. – С. 10–15. [Savelyeva MI, Urvantseva IA, Ignatova AK et al. Pharmacogenetic features of the phase II biotransformation of tamoxifen: a systematic review. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 2017;(1): 10–15. (In Russ).].

21. Ethell BT, Anderson GD, Burchell B. The effect of valproic acid on drug and steroid glucuronidation by expressed human UDP-glucuronosyltransferases. Biochem Pharmacol. 2003;65(9):1441–1419. DOI: 10.1016/s0006-2952(03)00076-5.

22. Stringer F, Ploeger BA, DeJongh J et al. Evaluation of the impact of UGT polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel PPAR agonist sipoglitazar. J Clin Pharmacol. 2013;53(3):256–263. DOI: 10.1177/0091270012447121.


Об авторах

А. В. Савинова
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева
Россия

Савинова Алина Валерьевна - врач ординатор-невролог, отделение персонализированной психиатрии и неврологии

Санкт-Петербург



Н. А. Шнайдер
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева; ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

Шнайдер Наталья Алексеевна - д. м. н., профессор, в. н. с. отделения персонализированной психиатрии и неврологии; в. н. с. Центра коллективного пользования «Молекулярные и клеточные технологии»

SPIN-код: 6517-0279

Санкт-Петербург

Красноярск



М. М. Петрова
ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

Петрова Марина Михайловна - д. м. н., профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО; врач-кардиолог Профессорской клиники

Красноярск



Р. Ф. Насырова
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева; ФГБОУ ВО Казанский федеральный университет
Россия

Насырова Регина Фаритовна - д. м. н., гл. н. с., руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии; гл. н. с. научно-исследовательской лаборатории OpenLab «Генные и клеточные технологии»
Института фундаментальной медицины и биологии

SPIN-код: 3799-0099

Санкт-Петербург

Казань



Для цитирования:


Савинова А.В., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. Перспективные направления исследования фармакогенетики дабигатрана этексилата. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2020;(1):35-41. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-35-41

For citation:


Savinova A.V., Shnayder N.A., Petrova M.M., Nasyrova R.F. Promising areas of research on the pharmacogenetics of dabigatran etexilate. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2020;(1):35-41. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-35-41

Просмотров: 189


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)