Содержание
Перейти к:
Прикладная фармакогенетика для персонализации ведения пациентов с глаукомой
https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-26-34
Аннотация
В настоящее время, с учётом широкого применения достижений фармакогенетики во всех отраслях медицины, стало возможным проведения таких исследований и в офтальмологии. В настоящий момент, уже были проведены исследования самых часто применяемых препаратов для лечения глаукомы. Были найдены закономерности между генотипами пациентов и частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций. Изучение фармакогенетики антиглаукомных препаратов и внедрение фармакогенетического тестирования позволит офтальмологам подобрать рациональное, безопасное и эффективное лечение в короткие сроки, что позволит существенно улучшить качество оказываемой помощи.
Для цитирования:
Мошетова Л.К., Сошина М.М., Туркина К.И. Прикладная фармакогенетика для персонализации ведения пациентов с глаукомой. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(1):26-34. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-26-34
For citation:
Moshetova L.K., Soshina M.M., Turkina K.I. Practical pharmacogenetics for personalized management of glaucoma patients. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2020;(1):26-34. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-26-34
Введение
Глаукома — одно из наиболее распространённых глазных заболеваний, которое может привести к серьёзным необратимым изменениям и значительной потере зрения, вплоть до полной слепоты [1][2]. Среди всех форм заболевания наиболее распространена первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), для которой характерны непрерывный, хронически прогрессирующий патологический процесс и постепенное снижение эффективности всех методов лечения [2][3][4].
Общая заболеваемость глаукомой увеличивается с возрастом: глаукома встречается у 0,1 % больных в возрасте 40–49 лет, 2,8 % — в возрасте 60–69 лет, 14,3 % — в возрасте старше 80 лет [5][6]. Из этого следует, что глаукомой чаще всего страдают люди в возрасте 80 лет и старше [5].
Все основные клинические исследования доказали, что снижение внутриглазного давления (ВГД) замедляет прогрессирование глаукомы [2][7]. Консервативное
лечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня ВГД [2][6]. Безопасность и хорошая переносимость гипотензивных лекарственных средств имеют важное значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача, режима применения данных препаратов и, как следствие, поддержания зрительных функций больных глаукомой [2][6][8].
В настоящее время используются пять основных классов лекарств: блокаторы β-адренорецепторов, агонисты рецепторов F2α простагландинов, ингибиторы
карбоангидразы, агонисты α-адренорецепторов и м-холиномиметики. Механизм действия этих препаратов направлен либо на увеличение оттока водянистой влаги через трабекулярный и увеосклеральный пути, либо на уменьшение продукции влаги в цилиарном теле [2].
Эти препараты назначают, учитывая сопутствующие заболевания, эффективность, стоимость и побочные эффекты.
1. Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы, используемые в офтальмологической практике, включают неселективные, тимолола малеат, и β1-селективные препараты, бетаксолол. Неселективные бета-адреноблокаторы имеют достоверно большую эффективность, по сравнению с β1-селективными препаратами [10]. Блокируя β1- и β2-адренорецепторы цилиарного тела, препараты снижают уровень ВГД за счёт уменьшения продукции внутриглазной жидкости [1, 9].
1.1. Проблемы при применении бета-адреноблокаторов
Известно, что одна капля 0,5 % раствора тимолола малеата при закапывании в оба глаза эквивалентна 10 мг принятым перорально [2][10]. Ещё в 1977 г. Zimmerman TJ с соавт. обратили внимание на то, что при закапывании 0,5 % тимолола малеата в один глаз, во втором глазу также отмечалось снижение ВГД [11]. При инстилляции препарат сначала поглощается через слёзные точки, затем проходит через слёзные канальца в слёзный мешок, а оттуда попадает в носослёзный канал. Далее тимолол проникает в системный кровоток через слизистую оболочки носа и желудочно-кишечный тракт (преимущественно через его верхние отделы). Тимолола малеат поступает в системный кровоток, минуя эффект первого прохождения через печень. Группа немецких учёных установила, что при инсталляции 0,5 % раствора тимолола в коньюктивальную полость, биодоступность равна 78 %. При пероральном же применении биодоступность равняется 60 % [10].
Местные побочные реакции при применении β-блокаторов встречаются отно-сительно редко, однако существенные системные нежелательные явления довольно распространены [12]. Влияние антиглаукомных препаратов, содержащих тимолол малеат, на частоту сердечных сокращений было известно давно. В систематическом обзоре подобных исследований показано, что офтальмологический тимолол снижал ЧСС как в покое, так и уменьшал нарастание ЧСС при физической нагрузке (велоэргометрические пробы). Причём ЧСС в большей степени снижалась у здоровых лиц, чем у пациентов с глаукомой. В среднем тимолол снижает ЧСС в покое у пациентов с глаукомой на 4-6 ударов в минуту [2][13]. Установлено, что частота сердечных сокращений достоверно коррелирует с концентрацией тимолола в крови [13].
Большинство неселективных β-адреноблокаторов обладают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития заболевания коронарных сосудов [2][12][14].
Что касается ЦНС, то β-блокаторы после длительного применения у больных глаукомой могут вызвать состояние депрессии [2][12][14]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламинов и серотонина [2][14]. Данные изменения также приводят к эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению ориентации в пространстве, сна и сексуальным расстройствам [12][13][16].
Тимолола малеат следует с осторожностью назначать больным со склонностью к гипогликемии, т. к. эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии (возбуждение, сердцебиение) [14][16], а также симптомы гипертиреоидизма (например: тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять β-адреноблокаторы, т. к. это может вызвать усиление симптомов [14]. Кроме того, бета-адреноблокаторов имеют целый ряд абсолютных противопоказаний (бронхиальная астма, атриовентрикулярная блокада, синусовая брадикардия и др.), которые существенно ограничивают их применение.
Концентрация тимолола в крови напрямую зависит от скорости его метаболизма в печени. После абсорбции в системный кровоток, тимолол на 90 % метаболизируется изоферментом CYP2D6 и на 10 % изоферментом СYР2С19, которое локализуются в микросомах печени человека [17]. Транспортная РНК (тРНК) CYP2D6 и СYР2С19 были обнаружены в различных тканях глаза, таких как роговица и беспигментный эпителий цилиарного тела [2,][18][19]. Особенность CYP2D6 — значительная вариабельность его активности в популяции. Основная причина вариабельности — генетический полиморфизм, то есть существование различных форм (аллелей) гена CYP2D6 в результате мутаций. На сегодняшний день известны около 100 аллельных варианта гена. Некоторые из этих аллелей функционально полноценны, активность других значительно снижена [2, 20]. В зависимости от функционального уровня, выделяют 4 основные группы аллелей: с нормальной, сниженной, промежуточной и повышенной активностью [2][21]. Согласно ферментативной активности, людей можно разделить на четыре группы (фенотипа): «медленные», «средние», «быстрые» и «ультрабыстрые» метаболизаторы. Для лиц со сниженной активностью CYP2D6 требуется подбор индивидуальных, более низких доз препаратов, так как применение стандартной дозировки может приводить к избыточному накоплению препарата в организме и развитию побочных явлений [2][23].
Совместное применение субстратов CYP2D6, таких как тимолол, c ингибиторами CYP2D6 приводит к угнетению метаболизма субстратов, следствием чего может быть повышение концентрации лекарственных средств в организме и их длительной циркуляции, что приводит к возникновению побочных эффектов. В исследованиях на микросомах печени человека было показано, что хинидин (антиаритмическое средство), флуоксетин и пароксетин (антидепрессанты) являются ингибиторами CYP2D6, то есть эти вещества замедляют метаболизм тимолола малеата в печени [2][19].
Последнее время исследователи всё чаще отмечают такое явление, как модификационная (фенотипическая) изменчивость. Крупномасштабное исследование по оценке модификационной изменчивости с выборкой из 900 пациентов, которых лечили от депрессии, провели Sheldon H Preskorn и его коллеги [23]. На первом этапе исследования, по результатам тестов генотипирования, пациенты были классифицированы на генотипы «медленных» метаболизаторов (35/900 или 3,9 %), «немедленных» (т. е. «распространённых», «быстрых» и «ультрабыстрых») метаболизаторов (865/900 или 96,1 %). На втором этапе, после определения фенотипа пациентов, было получено, что к «медленным» метаболизаторам относится 243/900 или 27 % пациентов, а к «немедленным» 657/900 или 67 %. Эти результаты показывают, что методы генотипирования в клинической практике значительно недооценивают активность метаболизма у пациентов, которым назначают несколько препаратов. Они подчёркивают важное ограничение генотипирования: генотипирование устанавливает генетический потенциал индивида, но не обязательно функциональные возможности в любой момент времени [24].
1.2. Гены-кандидаты и ассоциации с индивидуальными особенностями фармакокинетики (влияние полиморфизма гена СYP2D6)
— CYP2D6*3 (rs35742686), CYP2D6*4 (rs3892097), CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7 (rs5030867), CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*10 (rs1065852), CYP2D6*41 (rs28371725) — «медленные» аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена CYP2D6 (кодирует фермент биотрансформации метопролола), ассоциированные с низкой скоростью биотрансформации бета-адреноблокаторов: промежуточные (при гетерозиготном носительстве) или медленные (при гомозиготном носительстве) метаболизаторы. Полиморфизм CYP2D6*4 (rs3892097) — является самым часто встречающийся «медленным» аллелем у европеоидов, а CYP2D6*10 (rs1065852) — у монголоидов [25].
— Дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 (rs16947(А), rs35840 (C)), ассоциированных с высокой скоростью биотрансформации метопролола: быстрые метаболизатор [25].
Yang Y и соавт. в своём исследовании изучили ассоциацию между полиморфизмом rs16947 гена CYP2D6 и эффективностью (снижение ВГД) и безопасностью тимолола. Этими учёными было доказано, что люди с генотипом СС по аллелю гена CYP2D6, которые являются «быстрыми» метаболизаторами, имели достоверно более низкую вероятность развития тимолол-индуцированной брадикардии, по сравнению с пациентами, имевшими генотип ТТ. Также было установлено, что пациенты с генотипом TT, «медленные метаболизаторы», демонстрировали низкую чувствительность к тимололу, что проявлялось в плохом снижении ВГД [26, 27]. Данная группа исследователей в 2010 году провела повторное исследование, в котором были подтверждено их предыдущие заключение [27][28].
Nieminen T и соавт. опубликовали результаты своего исследования, где было отмечено, что после применения капель наиболее высокие концентрации тимолола в плазме, наблюдаются у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 [13][38]. Они сделали вывод, что медленные метаболизаторы имеют повышенный риск развития побочных реакций, таких как развитие брадикардии. Но исследование было не слишком показательно ввиду того, что в нем участвовали всего 38 человек [27][29].
Тимолол используется при лечении глаукомы у беременных. Тимолол малеат является липофильным соединением, и он проникает через плацентарный барьер достаточно свободно [30]. В двух ретроспективных исследованиях не было установлено никаких изменений со стороны беременных или их плодов [31][32]. Wagenvoort AM с соавт. [33] сообщили о беременной женщине, которая использовала офтальмологический 0,5 % тимолол малеат. Она не практиковала окклюзию слёзных канальцев после инстилляции тимолола. У плода, как сообщается, развилась брадикардия в 74 ударов в минуту (нормальная ЧСС 130 ударов в минуту) на 21-й неделе беременности. После чего концентрация тимолола малеата была снижена до 0,25 %, затем препарат был отменён, и частота сердечных сокращений плода нормализовалась. Новорождённому было проведено генотипирование по гену CYP2D6, он оказался «активным» метаболизатором. Тем не менее, авторы предполагают, что способность плода к метаболизму β-адреноблокаторов может происходить только в течение последнего триместра беременности [2][33].
Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российской популяции составляет до 30 %, в других европейских этнических группах – до 10 % [25][34]. Частота дупликаций функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 в российской популяции составляет до 3,4 %, в других европейских этнических группах – до 4,3 % [25][34].
1.3. Гены-кандидаты и ассоциации с индивидуальными особенностями фармакодинамики. Влияние полиморфизмов генов β1- и β2-рецепторов
Была замечена широкая вариабельность фармакологического ответа пациентов при применении бета-адреноблокаторов при лечении гипертонической болезни, что способствовало началу исследований для изучения фармакологического ответа пациентов с глаукомой при применении бета-блокаторов [27][29]. Для понимания вариабельности ответа на данную группу препаратов, необходимо знать полиморфизмы адренорецепторов β1 и β2, которые могут быть ответственны за индивидуальные особенности восприимчивости пациентов к проводимому лечению [27][29]. В настоящее время активно изучается связь генетических факторов с фармакодинамикой β адреноблокаторов, а именно – полиморфизма генов, отвечающих за синтез молекул-мишеней – β1-адренорецепторов (β1-АР) [35].
Ген, кодирующий β1-адренорецептор, содержит два наиболее значимых в клиническом плане однонуклеотидных полиморфизма, локализованном на 10 хромосоме (локус 10q25.3) [36]:
A145G (Ser49Gly) – это замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 аденина на гуанин (A→G) в положении 145, что приводит к замене в аминокислотной последовательности β1-адренорецептора глицина на серин (Ser→Gly) в положении 49 (полиморфный маркер Gly49Ser, rs1801252) [36][37][38].
C1165G (Arg389Gly) – замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 гуанина на цитозин (С→G) в положении 1165, что приводит к замене в аминокислотной последовательности бета1-адренорецептора глицина на аргинин (Arg→Gly) в положении 389 (полиморфный маркер Gly389Arg, rs1801253) [44][46]. Показано, что аллель 389Arg ассоциируется с более высокой активностью β1-адренорецепторов в ответ на взаимодействие с агонистами (норадреналин, адреналин). При этом активность аденилатциклазы в ответ на агонист в 3 раза выше, чем для варианта 389Gly [35][39].
Полиморфный маркер Gly389Arg находится во внутриклеточной части β1-адренорецептора, в центре связывания с G-белком, а маркер Gly49Ser локализован во внелеточной части рецептора [43][45]. Частота аллеля 49Gly приблизительно равна 15 %, без расовых отличий, тогда как аллель 389Gly чаще встречается у европеоидов (42 %), чем у представителей негроидной расы (27 %) [35][38][39].
Полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с АГ, в то же время генотип 49GlyGly связан с низкой частотой сердечных сокращений у больных АГ, независимо от терапии бета-адреноблокаторами. В небольшом исследовании было показано, что полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с изменением артериального давления (АД) при терапии метопрололом. Анализ гаплотипов по вариантам в кодонах 49 и 389 в том же самом исследовании показал, что пациенты с диплотипами 49Gly389Arg/49Ser389Gly были фактически индифферентны к метопрололу, тогда как самый большой гипотензивный ответ (снижение систолического артериального давления почти 15 мм рт. ст.) наблюдался у пациентов с диплотипом 49Ser389Arg/49Ser389Arg (другие диплотипы были промежуточными). Аллели 49Gly и 389Gly у пациентов с гипертонией не ассоциированы с отрицательным хронотропным ответом после титрования концентрации S-метопролола в плазме крови [35][40][41].
Активно изучается ассоциация полиморфного маркера Gly389Arg с гипотензивным действием бета-адреноблокаторов у больных АГ. В исследованиях типа «случай–контроль» была выявлена связь аллеля 389Arg с АГ. В дисконкордантном исследовании было замечено, что диастолическое АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) были значительно выше у гомозигот 389ArgArg. В трёх исследованиях была продемонстрирована связь этого полиморфизма со снижением АД в ответ на бета-блокаду; одно исследование не смогло подтвердить этот эффект. Антигипертензивные эффекты метопролола и атенолола были значительно больше у гомозигот 389ArgArg [35][42].
Подобные исследования были проведены и в офтальмологии. В нерандомизированном клиническом исследовании было проведено испытание влияния бетаксолола (селективного β1-адреноблокатора) на здоровых волонтерах. Они принимали препарат на протяжении 6 недель. Было установлено, что люди, гомозиготные по кодону Arg389, достоверно имеют более высокий изначальный уровень ВГД и более восприимчивы к бетаксололу, что проявляется стабильным снижением ВГД. Для кодона 49 не было выявлено статистически значимых различий. 19 больных с глаукомой и 18 здоровых волонтеров принимали участие в проспективном исследовании, в ходе которого было установлено, что у гомозигот Ser49 проявлялась брадикардия, низкое систолическое давление и высокое диастолическое давление, в отличие от индивидов с Gly49, при применении тимолола [27][29]. Inagaki Y и соавт. провели исследование, в котором принимали участие 211 пациентов с открытоугольной глаукомой, 294 с нормотензивной глаукомой и 240 человек для контроля. Ими была выявлена ассоциация между нормотензивной глаукомой и полиморфизмом Arg389Gly [43]. Изучая ассоциацию между данными полиморфизмами гена β1-адренорецептора и клинической эффективностью бетаксолола у 48 здоровых добровольцев, Swartz S и соавт. выявили ассоциацию между Arg389 и повышенной восприимчивостью к бетаксололу, но не выявили влияние полиморфизма Gly49 на уровень снижения ВГД [44].
Ген, кодирующий β2-адренорецептор, содержит четыре известных однонуклеотидных полиморфизма [45]:
T47C (Cys19Arg) – характеризуется заменой 47-ого нуклеотида, при котором происходит замена тиминана цитозин (T→C), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, цистеин заменяется на аргинин (Cys→Arg) в положении 19 [46].
G46A (Gly16Arg) – характеризуется заменой 46-ого нуклеотида, при которой происходит замена гуанина на аденин (G→A), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, глицин заменяется аргинином (Gly→Arg) в положении 16 [47].
C79G (Glu27Glu) – характеризуется заменой 79-ого нуклеотида, при которой происходит замена цитозина на гуанин (С→G), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, глутамин заменяется на глутаминовую кислоту (Gln→Glu) в положении 27 [47].
C491T (Thr164Ile) – характеризуется заменой 491-ого нуклеотида, при которой происходит замена цитозина на тимин (С→T), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, треонин заменяется изолейцином (Thr→Ile) в положении 164 [47].
McCarty CA и соавт. провели исследование, в которое было включено 210 пациентов. Ими было
установлено, что пациенты, гомозиготные по Gln 27, при лечении местными бета-блокаторами имели достоверно лучший фармакологический ответ, который проявлялся снижением ВГД [27][48]. Однако другие исследователи пришли к заключению, что нет ассоциаций между полиморфизмами гена β2-адренорецептора и клинической эффективностью проводимого лечения [49][50]. Более того, Inagaki Y и соавт. были опубликованы данные, согласно которым полиморфизм Arg389Gly гена β1-адренорецептора играет роль в патогенезе ПОУГ. Полиморфизмы гена β2-адренорецептора, такие как Gly16 и Gly27, играют роль в регуляции уровня внутриглазного давления [43].
EMA и FDA – не регламентировано. Однако другой бета-адреноблокатор (метопролол) был регламентирован в FDA, включён в перечень ЛС, для которых сведения о фармакогенетике могут быть представлены в различных разделах инструкции [51].
2. Аналоги простагландинов
Первым препаратом группы простагландинов, который появился в клинической практике в 1996 году, был латанопрост 0,005 % (название оригинального препарата «Ксалатан»), разработанный в Швеции группой
учёных университета г. Уппсалы, которую возглавлялиJohan Stjernschantz, Bahram Resul и Albert Alm [53][54]. Латанопрост представляет собой пролекарство в форме сложного изопропилового эфира – аналога простагландина F2α, обладающего высокой селективностью по отношению к FP-подтипу простаноидных рецепторов. После попадания в ткань роговицы латанопрост полностью гидролизуется эстеразами (считается, что никакими иными способами препарат в глазу не метаболизируется). Вслед за этим кислота латанопроста поступает в переднюю камеру глаза. Латанопрост не обладает биологической активностью до тех пор, пока не подвергнется гидролизу в роговице и не превратится в свободную гидрофильную кислоту латанопроста [51]. Среди зарегистрированных в Российской Федерации глазных капель с простагландинами для снижения ВГД, три (латанопрост, травопрост и тафлупрост) являются производными изопропилового эфира простагландина F2α и один (биматопрост) является простамидом (содержит амидную группу и стимулирует «простамидные» рецепторы, многие из которых пока неизвестны) [51].
Отмечалось, что латанопрост имеет очень низкую тропность к простаноидным рецепторам, отвечающим за воспалительные реакции, и высокую тропность к тем простаноидным рецепторам, которые обеспечивают снижение внутриглазного давления (ВГД) [52][54][55].
Гипотензивный эффект латанопроста (как и других препаратов этой группы) достигается за счёт усиления в основном увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости (существование которого было подтверждено экспериментами на животных) [56][57]. В исследованиях было показано, что стимуляция EP2- и EP4-рецепторов латанопростом приводит к повышению сократительной способности клеток трабекулярной сети и уменьшению
сократимости клеток внутренней стенки шлеммова канала, что способствует усилению трабекулярного оттока [58]. Кроме того, простагландины также оказывают влияние на синтез матриксных металлопротеиназ и подавляют действие эндотелина-1, что в свою очередь может усиливать трабекулярный отток за счёт ремоделирования межклеточного матрикса [52][59][60]. Учитывая высокую гипотензивную активность (снижение ВГД на 30 %) и низкую частоту развития НЛР, препараты группы аналогов простагландинов являются препаратами первого выбора при лечении ПОУГ.
2.1. Проблема применения аналогов простагландинов
В 2002 году было проведено исследование, в котором Scherer WJ и соавт. доказали, что есть пациенты невосприимчивые к монотерапии латанопростом [62]. Camras и соавт. опубликовали данные, согласно которым частота невосприимчивости к латанопросту составляет 18 %. В их наблюдениях это проявлялось снижением ВГД меньше чем на 15 % от исходного уровня [62]. Сovert D с соавт. в своём исследовании показали, что при применении аналогов простагландинов, доля пациентов, которым потребовалась дополнительная терапия уже в течение первого года использования, составила от 22,5 до 30,2 % (в зависимости от конкретного препарата) [2, 9].
Кроме того, аналоги простагландинов достаточно часто вызывают местные побочные эффекты, такие как изменение ресниц, гиперемия конъюнктивы, изменение пигментации радужки.
2.2. Гены-кандидаты и ассоциации с индивидуальными особенностями фармакодинамики аналогов простагландинов
Аналоги простагландинов реализуют свой гипотензивный эффект через F2α рецептор. Следовательно, полиморфизмы в гене, который кодирует F2α рецептор, могут быть ответственны за индивидуальную чувствительность к аналогам простагландинов. Sakurai M и соавт. провели исследование, в котором участвовало 100 здоровых волонтеров, все они получали латанопрост один раз в день. После 7 дней приёма, исследователями был оценен уровень снижения ВГД. В среднем ВГД снизилось на 18,1 % от изначального уровня. У 19 испытуемых ВГД снизилось не более чем на 10 % от исходного, они были отнесены к слабо отвечающим на препарат. Было установлено, что два полиморфизма достоверно коррелируют с уровнем снижения ВГД. Один из них расположен в регионе промотора (rs3753380), второй – в интронной области [63].
В 2014 году теми же авторами было проведено повторное исследование, но уже с пациентами с глаукомой и внутриглазной гипертензией. Ими была установлена корреляция между полиморфизмом rs1293097 и уровнем снижения ВГД. По его же данным, полиморфный маркер rs3753380 ассоциирован с более низкой чувствительностью к латанопросту [64].
3. Ингибиторы карбоангидразы (ИКА)
В настоящий момент в офтальмологии применяются системные (Ацетозоламид 250 мг) и местные (Бринзоламид 1 % и Дорзоламид 2 %) ингибиторы карбоангидразы. Необходимо отметить, что применение системных ИКА в наши дни ограничено из-за серьёзных системных побочных реакций. Они в основном применяются для купирования острого приступа глаукомы, в комплексной терапии сложных случаев глаукомы и в предоперационном периоде [1].
Гипотензивный эффект ИКА достигается за счёт того, что, блокируя фермент карбоангидразу, который содержится в том числе и в отростках цилиарного тела, они снижают уровень ВГД за счёт уменьшения продукции внутриглазной жидкости [1]. Метаболизм бринзоламида происходит путём N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит – N-дезэтилбринзоламид – в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4 [11].
3.1. Проблемы применения Ингибиторов карбоангидразы
ИКА имеют низкий процент снижения ВГД (10–20 %) и требуют частых инстилляций.
3.2. Гены-кандидаты и ассоциации с индивидуальными особенностями фармакокинетики
Ингибиторов карбоангидразы
Генетические факторы, влияющие на активность CYP3A4, изучены недостаточно, но, по некоторым данным, у носителей аллельного варианта CYP3A4*4 и полиморфного маркера А290G возможно генетически детерминированное снижение активности CYP3A4 [65][76].
В настоящий момент мы располагаем небольшим количеством данных о фармакогенетических исследованиях ИКА, возможно это связано с тем, что
исследователи не отмечали снижения эффективности данной группы препаратов. Кроме того, в практике достаточно редко встречаются НЛР, такие как сердечно-сосудистая недостаточность, стенокардия, аритмия, тахикардия, повышение АД, описанные в инструкции. Это объясняется тем, что благодаря сродству ИКА и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.
4. Селективные α2-адреномиметиков
Бримонидин (0,15; 0,2 %) – селективный α2-адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на α2-адренорецепторы. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счёт снижения образования и повышения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути.
4.1. Проблемы при применении α2-адреномиметиков
Исходя из инструкции по медицинскому применению, бримонидин может вызвать брадикардию, вазовагальное синкопе, повышение АД (часто), снижение АД (нечасто). Однако он чаще вызывает другие НПР, такие как одышку, головокружение, сонливость [11][67]. Кроме того, α-адреномиметики требуют частых инстилляций и снижают ВГД на 10–20 %.
4.2. Гены-кандидаты и ассоциации с индивидуальными особенностями фармакодинамики α2-адреномиметиков
Учитывая, что α2 -адреномиметики реализуют свой гипотензивный эффект через α2-адренорецептор, полиморфизмы в гене, который кодирует α2-адренорецепторы, могут быть ответственны за индивидуальную чувствительность к бримонидину. В настоящее время данная группа препаратов не изучалась с позиции фармакогенетики, хотя эффективность и безопасность бримонидина среди пациентов широко варьируется.
Список литературы
1. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. – 3-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. – 456 с. [Natsional’noe rukovodstvo po glaukome dlya praktikuyushchikh vrachei, 3-e izdanie. Pod red. EA Egorova, YuS Astakhova, VP Ericheva. Moscow: GEOTAR-Media; 2015. (In Russ).].
2. Мошетова Л.К., Сошина М.М., Сычев Д.А., Туркина К.И. Фармакогенетика тимолола // Вестник офтальмологии. 2019;135(3):137-143. [Moshetova LK, Soshina MM, Sychev DA, Turkina KI. Pharmacogenetics of timolol. Vestnik oftal`mologii. 2019;135(3):137–143 (In Russ).]. DOI: 10.17116/oftalma2019135031137.
3. Куроедов А.В., Брежнев А.Ю. Продолжительность гипотензивного действия антиглаукомных препаратов // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016;(4):214–219. [Kuroyedov AV, Brezhnev AYu. The duration of the hypotensive action of anti-glaucoma medicines. RMJ. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2016;(4):214–219. (In Russ).]. DOI: 10.21689/2311-7729-2016-16-4-214-219.
4. Нестеров А.П. Глаукома. – М.: Медицина; 1995. – 256 с. [Nesterov AP. Glaukoma. Moscow: Meditsina; 1995. (In Russ).].
5. Мошетова Л.К., Сошина М.М., Сычев Д.А., Туркина К.И. и др. Полипрагмазия в офтальмологической практике // Врач. 2018;29(7):40–43. [Moshetova LK, Soshina MM, Sychev DA, Turkina KI et al. Polipragmaziya v oftal’mologicheskoj praktike. Vrach. 2018;29(7):40-43. (In Russ).]. DOI: 10.29296/25877305-2018-07-08.
6. Офтальмология: национальное руководство / под ред. Аветисова С.Э., Егорова Е.А., Мошетовой Л.К., Нероева В.В., Тахчиди Х.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013:767–769. [Oftal’mologiya: natsional’noe rukovodstvo. Pod red. Avetisova SE, Egorova EA, Moshetovoi LK, Neroeva VV, Takhchidi KhP. Moscow: GEOTAR-Media; 2013:767–769. (In Russ).].
7. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Coleman AL, Liu G, Li G, Gaasterland D., Caprioli J. Predictive factors for glaucomatous visual field progression in the Advanced Glaucoma Intervention Study. Ophthalmology. 2004;111(9):1627– 1635. DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.02.017.
8. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных антиглаукомных препаратов (обзор литературы) // Клиническая офтальмология. 2007;(4):176–180. [Kuroyedov AV. Prospects of combined antiglaucoma drugs usage (literary review). Klinicheskaya oftal’mologiya. 2007;(4):176–180. (In Russ).].
9. Ghate D, Edelhauser HF. Barriers to glaucoma drug delivery. Journal of Glaucoma. 2008;17(2):147–156. DOI: 10.1097/ijg.0b013e31814b990d.
10. Juha-Matti Korte, Timo K, Matti K Saari. Systemic bioavailability and cardiopulmonary effects of 0.5% timolol eyedrops. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002 Jun;240(6):430-435. DOI: 10.1007/s00417-002-0462-2.
11. Zimmerman TJ, Kaufman HE. Timolol, a beta-adrenergic blocking agent for the treatment of glaucoma. Arch Ophthalmol. 1977 Apr;95(4):601– 464. DOI: 10.1001/archopht.1977.04450040067008.
12. Егоров Е.А. Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2007;8(4):144–147. [Egorov EA. Undesirable effects of hypotensive treatment. RMJ. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2007;8(4):144-147. (In Russ).].
13. Nieminen T, Lehtimäki T, Mäenpää J et al. Ophthalmic timolol: plasma concentration and systemic cardiopulmonary effects. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(2):237–245. DOI: 10.1080/00365510601034736
14. Higginbotham EJ, Lee DA. Clinical Guide to Glaucoma management. Butterwort & Heinemann Elsevier Inc; 2004:107–122.
15. Yarangümeli A, Kural G. Are there any benefits of Betoptic S (betaxolol HCl ophthalmic suspension) over other β-blockers in the treatment of glaucoma? Expert Opin Pharmacother. 2004:5(5);1071–1081. DOI: 10.1517/14656566.5.5.1071.
16. Егоров Е.А. и др. Офтальмофармакология. – М.: «Геотар–Мед»; 2004. – 202 с. [Egorov EA et al. Oftal’mofarmakologiya. Moscow: «Geotar– Med»; 2004. (In Russ).].
17. Volotinen M, Turpeinen M, Tolonen A et al. Timolol metabolism in human liver microsomes is mediated principally by CYP2D6. Drug Metab Dispos. 2007;35(7):1135–1141. DOI: 10.1124/dmd.106.012906.
18. Zhang T, Xiang CD, Gale D et al. Drug transporter and cytochrome P450 mRNA expression in human ocular barriers: implications for ocular drug disposition. Drug Metab Dispos. 2008;36(7):1300–1307. DOI: 10.1124/dmd.108.021121.
19. Volotinen M, Hakkola J, Pelkonen O et al. Metabolism of ophthalmic timolol: new aspects of an old drug. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011;108(5):297–303. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2011.00694.x.
20. Fourtillan JB, Courtois P, Lefebvre MA, Girault J. Pharmacokinetics of oral timolol studied by mass fragmentography. Eur J Clin Pharmacol. 1981;19(3):193–196. DOI: 10.1007/bf00561948
21. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. [Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, Ramenskaya GV. Metabolizm lekarstvennykh sredstv: nauchnye osnovy personalizirovannoi meditsiny. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. (In Russ).].
22. Кукес В.Г., Сычёв Д.А. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015 [Kukes VG, Sychev DA. Klinicheskaya farmakologiya. Moscow: GEOTAR-Media; 2015. (In Russ).].
23. Sheldon HP et al. Cytochrome P450 2D6 phenoconversion is common in patients being treated for depression: implications for personalized medicine. J Clin Psychiatry. 2013;74(6):614–621. DOI: 10.4088/jcp.12m07807.
24. Абдрашитов Р.Х., Гильдеева Г.Н., Раменская Г.В., Смирнов В.В. Обзор существующих методик оценки активности CYP2D6 с применением экзогенных и эндогенных маркеров // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):4–11. [Abdrashitov AD, Gildeeva GN, Ramenskaya GV, Smirnov VV. Review of existing methodologies to assess the activity of CYP2D6 using exogenous and endogenous markers. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2015;(1):4–11. (In Russ).].
25. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпритация результатов. Рекомендации для практикующих врачей. – М.: Литех; 2011:27–30. [Sychev DA. Farmakogeneticheskoe testirovanie: klinicheskaya interpritaciya rezul’tatov. Rekomendacii dlya praktikuyushchih vrachej. Moscow: Litekh; 2011:27–30. (In Russ).].
26. Yang Y, Wu K, Yuan H, Yu M. Cytochrome oxidase 2D6 gene polymorphism in primary open-angle glaucoma with various effects to ophthalmic timolol. J Ocul Pharmacol Ther. 2009;25(2):163–171. DOI: 10.1089/jop.2008.0028.
27. Сычев Д.А., Рожков А.В., Алексеев И.Б. Фармакогенетика при лечении глаукомы: настоящее и будущее // Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2016;(2):13–17. Sychev DA, Rozkov AV, Alekseev IB. Pharmacogenetics for glaucoma:present and future. Farmakogenetika i Farmakogenomika. 2016;(2):13–17. (In Russ).].
28. Yuan H, Yu M, Yang Y et al. Association of CYP2D6 Single-Nucleotide Polymorphism with Response to Ophthalmic Timolol in Primary Open-Angle Glaucoma-a pilot study. J Ocul Pharmacol Ther. 2010;26(5):497–501. DOI: 10.1089/jop.2010.0013.
29. Nieminem T, Uusitalo H, Maenpaa J et al. Polymorphisms of genes CYP2D6, ADRB1, and GNAS1 in pharmacokinetics and systemic effects of ophthalmic timolol. A pilot study. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61(11):811–819. DOI: 10.1007/s00228-005-0052-4.
30. Brayfield A. (ed.) Timolol Maleate. Martindale: Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. 2016. [cited 2017 May 11]. Available from: https://clck.ru/SFmcH
31. Brauner SC, Chen TC, Hutchinson BT et al. The course of glaucoma during pregnancy: a retrospective case series. Arch Ophthalmol. 2006;124(8):1089–1094. DOI: 10.1001/archopht.124.8.1089.
32. Mendez-Hernandez C, Garcia-Feijoo J, Saenz-Frances F et al. Topical intraocular pressure therapy effects on pregnancy. Clin Ophthalmol. 2012;6:1629–1632. DOI: 10.2147/opth.s36712.
33. Wagenvoort AM, van Vugt JM, Sobotka M, van Geijn HP. Topical timolol therapy in pregnancy: is it safe for the fetus? Teratology. 1998;58:258–262. DOI: 10.1002/(sici)10969926(199812)58:6%3C258::aidtera7% 3E3.0.co;2-b.
34. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(4):303–312. DOI: 10.1007/s00228-003-0606-2.
35. Леванов А.Н., Игнатьев И.В., Сычев Д.А. и др. Связь генетического полиморфизма бета-адренорецепторов с эффективностью терапии бета-адреноблокаторами у больных сердечно-сосудистой патологией // Саратовский научно-медицинский журнал. 2009;1(5):41–44. [Levanov AN, Ignatyev IV, Sychev DA et al. Beta-adrenoreceptors genetic polymorphism connection with beta-bloker therapy efficacy in patients with cardiovascular disorders. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2009;1(5):41–44. (In Russ).].
36. Pacanowski AM, Johnson JA. PharmGKB submission update: IX. ADRB1 gene summary. Pharmacol Rev. 2007;59(1):2–4. DOI: 10.1124/pr.59.1.6.
37. Levin MC, Marullo S, Muntaner O et al. The myocardium — protective Gly49 variant of the beta 1-adrenergic receptor exhibits constitutive activity and increased desentization and down — regulation. J Biol Chem 2002;277(34):30429–30435. DOI: 10.1074/jbc.m200681200.
38. Moore JD, Mason DA, Green SA et al. Racial differences in the frequencies of cardiac beta 1-adrenergic receptor polymorphisms: analysis of c145A>G and c1165G>C. Hum Mutat. 1999;14(3):271. DOI: 10.1002/(sici)1098-1004(1999)14:3%3C271::aid-humu14%3E3.0.co;2-q.
39. Muszkat M, Stein CM. Pharmacogenetics and response to betaadrenergic receptor antagonists in heart failure. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(3):123–126. DOI: 10.1016/j.clpt.2004.10.007.
40. Johnson JA, Zinch I, Puckett BJ, et al. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(1):44–52. DOI: 10.1016/s0009-9236(03)00068-7.
41. Sandberg A, Blomqvist I, Jonsson UE et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33. Suppl:S9-14. DOI: 10.1007/bf00578406.
42. Sofowora GG, Dishy V, Muszkat M et al. A common beta1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to betablockade. Clin Pharmacol Ther. 2003;73(4):366–371. DOI: 10.1016/s0009-9236(02)17734-4.
43. Inagaki Y, Mashima Y, Fuse N et al. Polymorphism of beta-adrenergic receptors and susceptibility to open-angle glaucoma. Mol Vis. 2006; 12:673–680.
44. Schwartz SG, Puckett BJ, Allen RC et al. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and clinical efficacy of betaxolol hydrochloride in normal volunteers. Ophthalmology. 2005; 112(12):2131–2136. DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.08.014.
45. Liggett SB. Pharmacogenomics of beta-1 and beta-2 adrenergic receptors. Pharmacology. 2000;61:167-73. DOI: 10.1159/000028397
46. Parola AL, Kobilka BK. The peptide product of a 5` leader cistron in the beta 2 adrenergic receptor mRNA inhibits receptor synthesis. J BiolChem. 1994;269(6):4497–4505.
47. Green SA, Cole G, Jacinto M et al. A polymorphism of the human beta 2-adrenergic receptor within the fourth transmembrane domain alters ligand binding and functional properties of the receptor. J Biol Chem. 1993;268(31):23116-21.
48. McCarty CA, Burmester JK, Mukesh BN et al. Intraocular pressure response to topical beta-blockers associated with an ADRB2 single-nucleotide polymorphism. Arch Ophthalmol. 2008;126(7):959-63. DOI: 10.1001/archopht.126.7.959.
49. Fuchsjager-Maryl G, Markovic O, Losert D et al. Polymorphism of the beta-2 adrenoreceptor and IOP lowering potency of topical timolol in healthy subjects. Mol Vis. 2005;23:811-815.
50. McLaren N, Reed DM, Musch DC et al. Evaluation of the beta2- adrenergic receptor gene as a candidate glaucoma gene in 2 ancestral populations. Arch Ophthalmol. 2007;125(1):105–111. DOI: 10.1001/archopht.125.1.105
51. Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels. Available from: https://clck.ru/SFnBb
52. Астахов Ю.С., Нечипоренко П.А. Аналоги простагландинов: прошлое, настоящее, будущее // Офтальмологические ведомости. – 2017. – Т. 10. – № 1. – С. 40–52. [Astakhov YuS, Nechiporenko PA. Prostaglandin analogues: past, present, and future. Ophtalmology Journal. 2017;10(1):40–52. (In Russ).]. DOI: 10.17816/OV10140-52
53. Stjernschantz J, Resul B. Phenyl substituted prostaglandin analogs for glaucoma treatment. Drugs Future. 1992;17(8):691–704. DOI: 10.1358/dof.1992.017.08.187766.
54. Stjernschantz J, Alm A. Latanoprost as a new horizon in the medical management of glaucoma. Curr Opin Ophthalmol. 1996;7(2):11–17. DOI: 10.1097/00055735-199604000-00003.
55. Walters TR, DuBiner HB, Carpenter SP et al. 24-Hour IOP control with once-daily bimatoprost, timolol gel-forming solution, or latanoprost: a 1-month, randomized, comparative clinical trial. Surv Ophthalmol. 2004;49 Suppl 1:S26–35. DOI: 10.1016/j.sur-vophthal.2003.12.017.
56. Bill A. Conventional and uveoscleral drainage of aqueous humour in the cynomolgus monkey (Macaca irus) at normal and high intraocular pressures. Exp Eye Res. 1966;5:45–54. DOI: 10.1016/S0014-4835(66)80019-2.
57. Bill A, Phillips CI. Uveoscleral drainage of aqueous humour in human eyes. Exp Eye Res. 1971;12(3):275-281. DOI: 10.1016/0014-4835(71)90149-7.
58. Uusitalo H, Egorov E, Kaarniranta K et al. Benefits of switching from latanoprost to preservative-free tafluprost eye drops: a meta- analysis of two Phase IIIb clinical trials. Clin Ophthalmol. 2016 Mar15;10:445–454. DOI: 10.2147/OPTH.S91402.
59. Oh DJ, Martin JL, Williams AJ et al. Effect of latanoprost on the expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in human trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(9):3887–3895. DOI: 10.1167/iovs.06-0036.
60. Richter M, Krauss AH, Woodward DF, Lutjen-Drecoll E. Morphological changes in the anterior eye segment after long-term treatment with different receptor selective prostaglandin agonists and a prostamide. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(10):4419–4426. DOI: 10.1167/iovs.02-1281.
61. Scherer WJ. A retrospective review of non-responders to latanoprost. J Ocul Pharmacol Ther. 2002;18(3):287–291. DOI: 10.1089/108076802760116205.
62. Camras CB, Hedman K, US Latanoprost Study Group. Rate of response to latanoprost or timolol in patients with ocular hypertension or glaucoma. J Glaucoma. 2003;12(6):466–469. DOI: 10.1097/00061198-200312000-00004.
63. Sakurai M, Higashide T, Takahashi M, Sugiyama K. Association between genetic polymorphisms of the prostaglandin F2a receptor gene and response to latanoprost. Ophthalmology. 2007;114(6):1039–1045. DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.03.025.
64. Sakurai M, Higashide T, Takahashi M et al. Association between genetic polymorphisms of the prostaglandin F2a receptor gene and response to latanoprost in patients with glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol. 2014;98(4):469–473. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2013-304267.
65. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии // Врач. 2008;(3):13-19. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Kukes VG. Ocenka aktivnosti izofermenta citohroma R450 3A4 (CYP3A4) kak real’naya vozmozhnost’ personalizacii farmakoterapii. Vrach. 2008;(3):13–19. (In Russ).].
66. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая фармакогенетика / Под редакцией В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007. – 248 с. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignatiev IV et al. Klinicheskaya farmakogenetika. Ed by VG Kukes, NP Bochkov. Moscow: GEOTAR-Media; 2007. (In Russ).].
67. Waldock A, Snape J, Graham CM. Effects of glaucoma medications on the cardiorespiratory and intraocular pressure status of newly diagnosed glaucoma patients. Br J Ophthalmol. 2000;84(7):710–713. DOI: 10.1016/s0002-9394(00)00916-8.
Об авторах
Л. К. Мошетова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия
Россия
Мошетова Лариса Константиновна - д. м. н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой офтальмологии, президент
SPIN-код: 5697-6825
Москва
М. М. Сошина
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия
Россия
Сошина Мария Михайловна - аспирант кафедры офтальмологии
SPIN-код: 3177-3060
Москва
К. И. Туркина
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия
Россия
Туркина Ксения Ивановна - к. м. н., доцент кафедры офтальмологии
SPIN-код: 3187-4280
Москва
Рецензия
Для цитирования:
Мошетова Л.К., Сошина М.М., Туркина К.И. Прикладная фармакогенетика для персонализации ведения пациентов с глаукомой. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(1):26-34. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-26-34
For citation:
Moshetova L.K., Soshina M.M., Turkina K.I. Practical pharmacogenetics for personalized management of glaucoma patients. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2020;(1):26-34. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-1-26-34
Просмотров: 400
Послать статью по эл. почте 
Оставить комментарий 