Глаукома — одно из наиболее распространённых глазных заболеваний, которое может привести к серьёзным необратимым изменениям и значительной потере зрения, вплоть до полной слепоты [1][2]. Среди всех форм заболевания наиболее распространена первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), для которой характерны непрерывный, хронически прогрессирующий патологический процесс и постепенное снижение эффективности всех методов лечения [2][3][4].

Общая заболеваемость глаукомой увеличивается с возрастом: глаукома встречается у 0,1 % больных в возрасте 40–49 лет, 2,8 % — в возрасте 60–69 лет, 14,3 % — в возрасте старше 80 лет [5][6]. Из этого следует, что глаукомой чаще всего страдают люди в возрасте 80 лет и старше [5].

Все основные клинические исследования доказали, что снижение внутриглазного давления (ВГД) замедляет прогрессирование глаукомы [2][7]. Консервативноелечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня ВГД [2][6]. Безопасность и хорошая переносимость гипотензивных лекарственных средств имеют важное значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача, режима применения данных препаратов и, как следствие, поддержания зрительных функций больных глаукомой [2][6][8].

В настоящее время используются пять основных классов лекарств: блокаторы β-адренорецепторов, агонисты рецепторов F2α простагландинов, ингибиторыкарбоангидразы, агонисты α-адренорецепторов и м-холиномиметики. Механизм действия этих препаратов направлен либо на увеличение оттока водянистой влаги через трабекулярный и увеосклеральный пути, либо на уменьшение продукции влаги в цилиарном теле [2].

Эти препараты назначают, учитывая сопутствующие заболевания, эффективность, стоимость и побочные эффекты.

Бета-адреноблокаторы, используемые в офтальмологической практике, включают неселективные, тимолола малеат, и β1-селективные препараты, бетаксолол. Неселективные бета-адреноблокаторы имеют достоверно большую эффективность, по сравнению с β1-селективными препаратами [10]. Блокируя β1- и β2-адренорецепторы цилиарного тела, препараты снижают уровень ВГД за счёт уменьшения продукции внутриглазной жидкости [1, 9].

Известно, что одна капля 0,5 % раствора тимолола малеата при закапывании в оба глаза эквивалентна 10 мг принятым перорально [2][10]. Ещё в 1977 г. Zimmerman TJ с соавт. обратили внимание на то, что при закапывании 0,5 % тимолола малеата в один глаз, во втором глазу также отмечалось снижение ВГД [11]. При инстилляции препарат сначала поглощается через слёзные точки, затем проходит через слёзные канальца в слёзный мешок, а оттуда попадает в носослёзный канал. Далее тимолол проникает в системный кровоток через слизистую оболочки носа и желудочно-кишечный тракт (преимущественно через его верхние отделы). Тимолола малеат поступает в системный кровоток, минуя эффект первого прохождения через печень. Группа немецких учёных установила, что при инсталляции 0,5 % раствора тимолола в коньюктивальную полость, биодоступность равна 78 %. При пероральном же применении биодоступность равняется 60 % [10].

Местные побочные реакции при применении β-блокаторов встречаются отно-сительно редко, однако существенные системные нежелательные явления довольно распространены [12]. Влияние антиглаукомных препаратов, содержащих тимолол малеат, на частоту сердечных сокращений было известно давно. В систематическом обзоре подобных исследований показано, что офтальмологический тимолол снижал ЧСС как в покое, так и уменьшал нарастание ЧСС при физической нагрузке (велоэргометрические пробы). Причём ЧСС в большей степени снижалась у здоровых лиц, чем у пациентов с глаукомой. В среднем тимолол снижает ЧСС в покое у пациентов с глаукомой на 4-6 ударов в минуту [2][13]. Установлено, что частота сердечных сокращений достоверно коррелирует с концентрацией тимолола в крови [13].

Большинство неселективных β-адреноблокаторов обладают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития заболевания коронарных сосудов [2][12][14].

Что касается ЦНС, то β-блокаторы после длительного применения у больных глаукомой могут вызвать состояние депрессии [2][12][14]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламинов и серотонина [2][14]. Данные изменения также приводят к эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению ориентации в пространстве, сна и сексуальным расстройствам [12][13][16].

Тимолола малеат следует с осторожностью назначать больным со склонностью к гипогликемии, т. к. эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии (возбуждение, сердцебиение) [14][16], а также симптомы гипертиреоидизма (например: тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять β-адреноблокаторы, т. к. это может вызвать усиление симптомов [14]. Кроме того, бета-адреноблокаторов имеют целый ряд абсолютных противопоказаний (бронхиальная астма, атриовентрикулярная блокада, синусовая брадикардия и др.), которые существенно ограничивают их применение.

Концентрация тимолола в крови напрямую зависит от скорости его метаболизма в печени. После абсорбции в системный кровоток, тимолол на 90 % метаболизируется изоферментом CYP2D6 и на 10 % изоферментом СYР2С19, которое локализуются в микросомах печени человека [17]. Транспортная РНК (тРНК) CYP2D6 и СYР2С19 были обнаружены в различных тканях глаза, таких как роговица и беспигментный эпителий цилиарного тела [2,][18][19]. Особенность CYP2D6 — значительная вариабельность его активности в популяции. Основная причина вариабельности — генетический полиморфизм, то есть существование различных форм (аллелей) гена CYP2D6 в результате мутаций. На сегодняшний день известны около 100 аллельных варианта гена. Некоторые из этих аллелей функционально полноценны, активность других значительно снижена [2, 20]. В зависимости от функционального уровня, выделяют 4 основные группы аллелей: с нормальной, сниженной, промежуточной и повышенной активностью [2][21]. Согласно ферментативной активности, людей можно разделить на четыре группы (фенотипа): «медленные», «средние», «быстрые» и «ультрабыстрые» метаболизаторы. Для лиц со сниженной активностью CYP2D6 требуется подбор индивидуальных, более низких доз препаратов, так как применение стандартной дозировки может приводить к избыточному накоплению препарата в организме и развитию побочных явлений [2][23].

Совместное применение субстратов CYP2D6, таких как тимолол, c ингибиторами CYP2D6 приводит к угнетению метаболизма субстратов, следствием чего может быть повышение концентрации лекарственных средств в организме и их длительной циркуляции, что приводит к возникновению побочных эффектов. В исследованиях на микросомах печени человека было показано, что хинидин (антиаритмическое средство), флуоксетин и пароксетин (антидепрессанты) являются ингибиторами CYP2D6, то есть эти вещества замедляют метаболизм тимолола малеата в печени [2][19].

Последнее время исследователи всё чаще отмечают такое явление, как модификационная (фенотипическая) изменчивость. Крупномасштабное исследование по оценке модификационной изменчивости с выборкой из 900 пациентов, которых лечили от депрессии, провели Sheldon H Preskorn и его коллеги [23]. На первом этапе исследования, по результатам тестов генотипирования, пациенты были классифицированы на генотипы «медленных» метаболизаторов (35/900 или 3,9 %), «немедленных» (т. е. «распространённых», «быстрых» и «ультрабыстрых») метаболизаторов (865/900 или 96,1 %). На втором этапе, после определения фенотипа пациентов, было получено, что к «медленным» метаболизаторам относится 243/900 или 27 % пациентов, а к «немедленным» 657/900 или 67 %. Эти результаты показывают, что методы генотипирования в клинической практике значительно недооценивают активность метаболизма у пациентов, которым назначают несколько препаратов. Они подчёркивают важное ограничение генотипирования: генотипирование устанавливает генетический потенциал индивида, но не обязательно функциональные возможности в любой момент времени [24].

— CYP2D6*3 (rs35742686), CYP2D6*4 (rs3892097), CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7 (rs5030867), CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*10 (rs1065852), CYP2D6*41 (rs28371725) — «медленные» аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена CYP2D6 (кодирует фермент биотрансформации метопролола), ассоциированные с низкой скоростью биотрансформации бета-адреноблокаторов: промежуточные (при гетерозиготном носительстве) или медленные (при гомозиготном носительстве) метаболизаторы. Полиморфизм CYP2D6*4 (rs3892097) — является самым часто встречающийся «медленным» аллелем у европеоидов, а CYP2D6*10 (rs1065852) — у монголоидов [25].

— Дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 (rs16947(А), rs35840 (C)), ассоциированных с высокой скоростью биотрансформации метопролола: быстрые метаболизатор [25].

Yang Y и соавт. в своём исследовании изучили ассоциацию между полиморфизмом rs16947 гена CYP2D6 и эффективностью (снижение ВГД) и безопасностью тимолола. Этими учёными было доказано, что люди с генотипом СС по аллелю гена CYP2D6, которые являются «быстрыми» метаболизаторами, имели достоверно более низкую вероятность развития тимолол-индуцированной брадикардии, по сравнению с пациентами, имевшими генотип ТТ. Также было установлено, что пациенты с генотипом TT, «медленные метаболизаторы», демонстрировали низкую чувствительность к тимололу, что проявлялось в плохом снижении ВГД [26, 27]. Данная группа исследователей в 2010 году провела повторное исследование, в котором были подтверждено их предыдущие заключение [27][28].

Nieminen T и соавт. опубликовали результаты своего исследования, где было отмечено, что после применения капель наиболее высокие концентрации тимолола в плазме, наблюдаются у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 [13][38]. Они сделали вывод, что медленные метаболизаторы имеют повышенный риск развития побочных реакций, таких как развитие брадикардии. Но исследование было не слишком показательно ввиду того, что в нем участвовали всего 38 человек [27][29].

Тимолол используется при лечении глаукомы у беременных. Тимолол малеат является липофильным соединением, и он проникает через плацентарный барьер достаточно свободно [30]. В двух ретроспективных исследованиях не было установлено никаких изменений со стороны беременных или их плодов [31][32]. Wagenvoort AM с соавт. [33] сообщили о беременной женщине, которая использовала офтальмологический 0,5 % тимолол малеат. Она не практиковала окклюзию слёзных канальцев после инстилляции тимолола. У плода, как сообщается, развилась брадикардия в 74 ударов в минуту (нормальная ЧСС 130 ударов в минуту) на 21-й неделе беременности. После чего концентрация тимолола малеата была снижена до 0,25 %, затем препарат был отменён, и частота сердечных сокращений плода нормализовалась. Новорождённому было проведено генотипирование по гену CYP2D6, он оказался «активным» метаболизатором. Тем не менее, авторы предполагают, что способность плода к метаболизму β-адреноблокаторов может происходить только в течение последнего триместра беременности [2][33].

Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российской популяции составляет до 30 %, в других европейских этнических группах – до 10 % [25][34]. Частота дупликаций функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 в российской популяции составляет до 3,4 %, в других европейских этнических группах – до 4,3 % [25][34].

Была замечена широкая вариабельность фармакологического ответа пациентов при применении бета-адреноблокаторов при лечении гипертонической болезни, что способствовало началу исследований для изучения фармакологического ответа пациентов с глаукомой при применении бета-блокаторов [27][29]. Для понимания вариабельности ответа на данную группу препаратов, необходимо знать полиморфизмы адренорецепторов β1 и β2, которые могут быть ответственны за индивидуальные особенности восприимчивости пациентов к проводимому лечению [27][29]. В настоящее время активно изучается связь генетических факторов с фармакодинамикой β адреноблокаторов, а именно – полиморфизма генов, отвечающих за синтез молекул-мишеней – β1-адренорецепторов (β1-АР) [35].

Ген, кодирующий β1-адренорецептор, содержит два наиболее значимых в клиническом плане однонуклеотидных полиморфизма, локализованном на 10 хромосоме (локус 10q25.3) [36]:

A145G (Ser49Gly) – это замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 аденина на гуанин (A→G) в положении 145, что приводит к замене в аминокислотной последовательности β1-адренорецептора глицина на серин (Ser→Gly) в положении 49 (полиморфный маркер Gly49Ser, rs1801252) [36][37][38].

C1165G (Arg389Gly) – замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 гуанина на цитозин (С→G) в положении 1165, что приводит к замене в аминокислотной последовательности бета1-адренорецептора глицина на аргинин (Arg→Gly) в положении 389 (полиморфный маркер Gly389Arg, rs1801253) [44][46]. Показано, что аллель 389Arg ассоциируется с более высокой активностью β1-адренорецепторов в ответ на взаимодействие с агонистами (норадреналин, адреналин). При этом активность аденилатциклазы в ответ на агонист в 3 раза выше, чем для варианта 389Gly [35][39].

Полиморфный маркер Gly389Arg находится во внутриклеточной части β1-адренорецептора, в центре связывания с G-белком, а маркер Gly49Ser локализован во внелеточной части рецептора [43][45]. Частота аллеля 49Gly приблизительно равна 15 %, без расовых отличий, тогда как аллель 389Gly чаще встречается у европеоидов (42 %), чем у представителей негроидной расы (27 %) [35][38][39].

Полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с АГ, в то же время генотип 49GlyGly связан с низкой частотой сердечных сокращений у больных АГ, независимо от терапии бета-адреноблокаторами. В небольшом исследовании было показано, что полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с изменением артериального давления (АД) при терапии метопрололом. Анализ гаплотипов по вариантам в кодонах 49 и 389 в том же самом исследовании показал, что пациенты с диплотипами 49Gly389Arg/49Ser389Gly были фактически индифферентны к метопрололу, тогда как самый большой гипотензивный ответ (снижение систолического артериального давления почти 15 мм рт. ст.) наблюдался у пациентов с диплотипом 49Ser389Arg/49Ser389Arg (другие диплотипы были промежуточными). Аллели 49Gly и 389Gly у пациентов с гипертонией не ассоциированы с отрицательным хронотропным ответом после титрования концентрации S-метопролола в плазме крови [35][40][41].

Активно изучается ассоциация полиморфного маркера Gly389Arg с гипотензивным действием бета-адреноблокаторов у больных АГ. В исследованиях типа «случай–контроль» была выявлена связь аллеля 389Arg с АГ. В дисконкордантном исследовании было замечено, что диастолическое АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) были значительно выше у гомозигот 389ArgArg. В трёх исследованиях была продемонстрирована связь этого полиморфизма со снижением АД в ответ на бета-блокаду; одно исследование не смогло подтвердить этот эффект. Антигипертензивные эффекты метопролола и атенолола были значительно больше у гомозигот 389ArgArg [35][42].

Подобные исследования были проведены и в офтальмологии. В нерандомизированном клиническом исследовании было проведено испытание влияния бетаксолола (селективного β1-адреноблокатора) на здоровых волонтерах. Они принимали препарат на протяжении 6 недель. Было установлено, что люди, гомозиготные по кодону Arg389, достоверно имеют более высокий изначальный уровень ВГД и более восприимчивы к бетаксололу, что проявляется стабильным снижением ВГД. Для кодона 49 не было выявлено статистически значимых различий. 19 больных с глаукомой и 18 здоровых волонтеров принимали участие в проспективном исследовании, в ходе которого было установлено, что у гомозигот Ser49 проявлялась брадикардия, низкое систолическое давление и высокое диастолическое давление, в отличие от индивидов с Gly49, при применении тимолола [27][29]. Inagaki Y и соавт. провели исследование, в котором принимали участие 211 пациентов с открытоугольной глаукомой, 294 с нормотензивной глаукомой и 240 человек для контроля. Ими была выявлена ассоциация между нормотензивной глаукомой и полиморфизмом Arg389Gly [43]. Изучая ассоциацию между данными полиморфизмами гена β1-адренорецептора и клинической эффективностью бетаксолола у 48 здоровых добровольцев, Swartz S и соавт. выявили ассоциацию между Arg389 и повышенной восприимчивостью к бетаксололу, но не выявили влияние полиморфизма Gly49 на уровень снижения ВГД [44].

Ген, кодирующий β2-адренорецептор, содержит четыре известных однонуклеотидных полиморфизма [45]:

T47C (Cys19Arg) – характеризуется заменой 47-ого нуклеотида, при котором происходит замена тиминана цитозин (T→C), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, цистеин заменяется на аргинин (Cys→Arg) в положении 19 [46].

G46A (Gly16Arg) – характеризуется заменой 46-ого нуклеотида, при которой происходит замена гуанина на аденин (G→A), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, глицин заменяется аргинином (Gly→Arg) в положении 16 [47].

C79G (Glu27Glu) – характеризуется заменой 79-ого нуклеотида, при которой происходит замена цитозина на гуанин (С→G), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, глутамин заменяется на глутаминовую кислоту (Gln→Glu) в положении 27 [47].

C491T (Thr164Ile) – характеризуется заменой 491-ого нуклеотида, при которой происходит замена цитозина на тимин (С→T), что приводит к изменению аминокислотной последовательности, треонин заменяется изолейцином (Thr→Ile) в положении 164 [47].

McCarty CA и соавт. провели исследование, в которое было включено 210 пациентов. Ими былоустановлено, что пациенты, гомозиготные по Gln 27, при лечении местными бета-блокаторами имели достоверно лучший фармакологический ответ, который проявлялся снижением ВГД [27][48]. Однако другие исследователи пришли к заключению, что нет ассоциаций между полиморфизмами гена β2-адренорецептора и клинической эффективностью проводимого лечения [49][50]. Более того, Inagaki Y и соавт. были опубликованы данные, согласно которым полиморфизм Arg389Gly гена β1-адренорецептора играет роль в патогенезе ПОУГ. Полиморфизмы гена β2-адренорецептора, такие как Gly16 и Gly27, играют роль в регуляции уровня внутриглазного давления [43].

EMA и FDA – не регламентировано. Однако другой бета-адреноблокатор (метопролол) был регламентирован в FDA, включён в перечень ЛС, для которых сведения о фармакогенетике могут быть представлены в различных разделах инструкции [51].

Первым препаратом группы простагландинов, который появился в клинической практике в 1996 году, был латанопрост 0,005 % (название оригинального препарата «Ксалатан»), разработанный в Швеции группойучёных университета г. Уппсалы, которую возглавлялиJohan Stjernschantz, Bahram Resul и Albert Alm [53][54]. Латанопрост представляет собой пролекарство в форме сложного изопропилового эфира – аналога простагландина F2α, обладающего высокой селективностью по отношению к FP-подтипу простаноидных рецепторов. После попадания в ткань роговицы латанопрост полностью гидролизуется эстеразами (считается, что никакими иными способами препарат в глазу не метаболизируется). Вслед за этим кислота латанопроста поступает в переднюю камеру глаза. Латанопрост не обладает биологической активностью до тех пор, пока не подвергнется гидролизу в роговице и не превратится в свободную гидрофильную кислоту латанопроста [51]. Среди зарегистрированных в Российской Федерации глазных капель с простагландинами для снижения ВГД, три (латанопрост, травопрост и тафлупрост) являются производными изопропилового эфира простагландина F2α и один (биматопрост) является простамидом (содержит амидную группу и стимулирует «простамидные» рецепторы, многие из которых пока неизвестны) [51].

Отмечалось, что латанопрост имеет очень низкую тропность к простаноидным рецепторам, отвечающим за воспалительные реакции, и высокую тропность к тем простаноидным рецепторам, которые обеспечивают снижение внутриглазного давления (ВГД) [52][54][55].

Гипотензивный эффект латанопроста (как и других препаратов этой группы) достигается за счёт усиления в основном увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости (существование которого было подтверждено экспериментами на животных) [56][57]. В исследованиях было показано, что стимуляция EP2- и EP4-рецепторов латанопростом приводит к повышению сократительной способности клеток трабекулярной сети и уменьшениюсократимости клеток внутренней стенки шлеммова канала, что способствует усилению трабекулярного оттока [58]. Кроме того, простагландины также оказывают влияние на синтез матриксных металлопротеиназ и подавляют действие эндотелина-1, что в свою очередь может усиливать трабекулярный отток за счёт ремоделирования межклеточного матрикса [52][59][60]. Учитывая высокую гипотензивную активность (снижение ВГД на 30 %) и низкую частоту развития НЛР, препараты группы аналогов простагландинов являются препаратами первого выбора при лечении ПОУГ.

В 2002 году было проведено исследование, в котором Scherer WJ и соавт. доказали, что есть пациенты невосприимчивые к монотерапии латанопростом [62]. Camras и соавт. опубликовали данные, согласно которым частота невосприимчивости к латанопросту составляет 18 %. В их наблюдениях это проявлялось снижением ВГД меньше чем на 15 % от исходного уровня [62]. Сovert D с соавт. в своём исследовании показали, что при применении аналогов простагландинов, доля пациентов, которым потребовалась дополнительная терапия уже в течение первого года использования, составила от 22,5 до 30,2 % (в зависимости от конкретного препарата) [2, 9].

Кроме того, аналоги простагландинов достаточно часто вызывают местные побочные эффекты, такие как изменение ресниц, гиперемия конъюнктивы, изменение пигментации радужки.

Аналоги простагландинов реализуют свой гипотензивный эффект через F2α рецептор. Следовательно, полиморфизмы в гене, который кодирует F2α рецептор, могут быть ответственны за индивидуальную чувствительность к аналогам простагландинов. Sakurai M и соавт. провели исследование, в котором участвовало 100 здоровых волонтеров, все они получали латанопрост один раз в день. После 7 дней приёма, исследователями был оценен уровень снижения ВГД. В среднем ВГД снизилось на 18,1 % от изначального уровня. У 19 испытуемых ВГД снизилось не более чем на 10 % от исходного, они были отнесены к слабо отвечающим на препарат. Было установлено, что два полиморфизма достоверно коррелируют с уровнем снижения ВГД. Один из них расположен в регионе промотора (rs3753380), второй – в интронной области [63].

В 2014 году теми же авторами было проведено повторное исследование, но уже с пациентами с глаукомой и внутриглазной гипертензией. Ими была установлена корреляция между полиморфизмом rs1293097 и уровнем снижения ВГД. По его же данным, полиморфный маркер rs3753380 ассоциирован с более низкой чувствительностью к латанопросту [64].

В настоящий момент в офтальмологии применяются системные (Ацетозоламид 250 мг) и местные (Бринзоламид 1 % и Дорзоламид 2 %) ингибиторы карбоангидразы. Необходимо отметить, что применение системных ИКА в наши дни ограничено из-за серьёзных системных побочных реакций. Они в основном применяются для купирования острого приступа глаукомы, в комплексной терапии сложных случаев глаукомы и в предоперационном периоде [1].

Гипотензивный эффект ИКА достигается за счёт того, что, блокируя фермент карбоангидразу, который содержится в том числе и в отростках цилиарного тела, они снижают уровень ВГД за счёт уменьшения продукции внутриглазной жидкости [1]. Метаболизм бринзоламида происходит путём N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит – N-дезэтилбринзоламид – в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4 [11].

ИКА имеют низкий процент снижения ВГД (10–20 %) и требуют частых инстилляций.

Генетические факторы, влияющие на активность CYP3A4, изучены недостаточно, но, по некоторым данным, у носителей аллельного варианта CYP3A4*4 и полиморфного маркера А290G возможно генетически детерминированное снижение активности CYP3A4 [65][76].

В настоящий момент мы располагаем небольшим количеством данных о фармакогенетических исследованиях ИКА, возможно это связано с тем, чтоисследователи не отмечали снижения эффективности данной группы препаратов. Кроме того, в практике достаточно редко встречаются НЛР, такие как сердечно-сосудистая недостаточность, стенокардия, аритмия, тахикардия, повышение АД, описанные в инструкции. Это объясняется тем, что благодаря сродству ИКА и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.

Бримонидин (0,15; 0,2 %) – селективный α2-адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на α2-адренорецепторы. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счёт снижения образования и повышения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути.

Исходя из инструкции по медицинскому применению, бримонидин может вызвать брадикардию, вазовагальное синкопе, повышение АД (часто), снижение АД (нечасто). Однако он чаще вызывает другие НПР, такие как одышку, головокружение, сонливость [11][67]. Кроме того, α-адреномиметики требуют частых инстилляций и снижают ВГД на 10–20 %.

Учитывая, что α2 -адреномиметики реализуют свой гипотензивный эффект через α2-адренорецептор, полиморфизмы в гене, который кодирует α2-адренорецепторы, могут быть ответственны за индивидуальную чувствительность к бримонидину. В настоящее время данная группа препаратов не изучалась с позиции фармакогенетики, хотя эффективность и безопасность бримонидина среди пациентов широко варьируется.