Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела

Введение

Для лечения и профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом применяется двойная антитромбоцитарная терапия [1, 2]. Современная антитромбоцитарная терапия включает в себя ацетилсалициловую кислоту и блокаторы P2Y₁₂-рецепторов (в частности клопидогрел) [1, 2]. Количество пациентов, которым, согласно современным рекомендациям, должна назначаться антитромбоцитарная терапия, огромно, однако её эффективность имеет определённые ограничения. Так, например, недостаточная эффективность такой терапии может приводить к рецидивам тромботических событий, несмотря на стандартную дозу препарата. В настоящее время недостаточную эффективность антитромбоцитарной терапии связывают не только с тяжестью основного заболевания и нарушением функции тромбоцитов, но и с вариабельностью чувствительности к данной терапии среди различных пациентов. Одной из причин вариабельности является полиморфизм (различные аллели) гена CYP2C19 (CYP-450, семейство 2, подсемейство С, полипептид 19), который кодирует фермент – цитохром CYP, влияющий на превращение пролекарства клопидогрел в активный тиольный метаболит в печени. Поэтому фармакологическая эффективность препарата зависит от полиморфных маркёров гена CYP2C19 [3, 4].

Описано большое количество аллельных вариантов гена CYP2C19 [7], часть которых влияет на активность цитохрома CYP2C19. Наиболее часто встречаются варианты дикого (обычного) аллеля CYP2C19 *1, при котором у пациентов наблюдается нормальный метаболизм клопидогрела; медленные варианты аллеля CYP2C19*2, CYP2C19 *3, при которых наблюдается сниженный уровень метаболизма клопидогрела; быстрый вариант аллеля CYP2C19 *17, при котором наблюдается усиленный метаболизм клопидогрела. 

Проведено большое количество научных исследований по изучению влияния полиморфизма CYP2C19 на фармакогенетику клопидогрела [3-6]. Безусловно, наибольшую доказательную ценность имеют мета-анализы, вобравшие в себя результаты большого количества исследований [8]. Подобные мета-анализы неоднократно проводились за рубежом [9, 10]. В большинстве мета-анализов подтверждена достоверная связь между полиморфизмом CYP2C19 и фармакологическим ответом на клопидогрел. В остальных мета-анализах связь была недостоверна за счёт малого охвата научных исследований или же небольшого количества респондентов в них. К сожалению, российские исследования на данную тему не входили в охват зарубежных мета-анализов, в связи с низким качеством исследований и языковым барьером.

Данный мета-анализ на тему влияния полиморфизма CYP219 на эффективность терапии клопидогрелом вобрал в себя результаты российских исследований [11-17] и является первым в своём роде.

Материалы и методы

Поиск литературы проводили с использованием электронной базы данных Еlibrary (www.elibrary.ru) с охватом научных исследований с 2012 по 2014 год. В мета-анализ были включены три проспективных российских исследования, а также два поперечных (Комаров А.Л., 2012 г.; Голухова Е.З., 2013 г.; Сумароков А.Б., 2012 г.; Галявич А.С., 2012 г.; Мацкеплишвили С.Т., 2013 г.), где изучалось влияние полиморфизма гена CYP2C19 на риск развития сердечно-сосудистых событий и резистентность к клопидогрелу [11, 12, 14, 16, 17].

В исследования были включены пожилые российские пациенты (55-65 лет) с ишемической болезнью сердца (ИБС), как в форме стенокардии, так и в форме острого коронарного синдрома (ОКС), которым назначали двойную антитромбоцитарную терапию в виде комбинации клопидогрела (нагрузочная доза – 300 мг, поддерживающая доза 75 мг, и ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг).

Не существовало никаких ограничений включения на основе характеристик пациента, вида издания (журнал, статья, реферат, конференции) или языка опубликованного исследования.

Количественный синтез данных проводили с использованием MIX Pro 2.0. Мета-анализ был выполнен на основе первичных результатов исследований. Основным критерием различия эффекта между опытной и контрольной группами являлся OR (отношение шансов) для каждого из исходов. Однородность анализируемых исследований была проверена с помощью Q-теста Кохрана и расчёта изменений в разных исследованиях, обусловленных неоднородностью данных.

Сам мета-анализ проводился по трём конечным точкам: влияние наличия полиморфизма CYP2C19*2 на риск возникновения тромботических осложнений, риск возникновения кровотечений и активность тромбоцитов у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию.

Результаты

Для мета-анализа было найдено семь научных исследований по изучению влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность терапии клопидогрелом [11-17]. В двух исследованиях первичные данные были представлены неполноценно [13, 15], поэтому данные исследования не были включены в мета-анализ. Остальные пять исследований определили общее количество пациентов по трём конечным точкам, по которым проводился сам мета-анализ: влияние наличия полиморфизма CYP2C19*2 на риск возникновения тромботических осложнений, риск возникновения кровотечений и активность тромбоцитов у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию (табл. 1).

Все исследования были относительно небольшие (от 55 до 399 человек). При этом частота встречаемости генотипов во всех исследованиях соответствовала закону Харди-Вайнберга.

По результатам трёх проспективных исследований наличие полиморфизма CYP2C19*2 достоверно повышало риск развития конечной точки развития в виде таких осложнений, как сердечно-сосудистая смерть/ОИМ/тромбоз стента/ИИ/ТИА (OR=2,85, 95%ДИ 0,31-0,78; p=0,01) (рис. 1). При проведении теста на гетерогенность не выявлено статистически значимых различий между результатами исследований (Q=1,71; p=0,77) (табл. 2).

Обсуждения

По результатам первого в России мета-анализа по изучению влияния полиморфизма гена CYP2C19 на фармакогенетику клопидогрела было выявлено, что наличие полиморфизма CYP2C19*2 достоверно повышало риск развития таких осложнений как сердечно-сосудистая смерть/ОИМ/тромбоз стента/ИИ/ТИА.

Это заключение помогает сделать вывод о том, что у российских пациентов, которые получают антитромбоцитарную терапию, и имеют высокий риск тромботических осложнений, целесообразно проводить генотипирование с целью выявления полиморфизма CYP2C19*2.

Данное заключение также подтверждает результаты зарубежных мета-анализов по данной тематике [9, 10].

Также в процессе выполнения мета-анализа стала заметной необходимость повышение качества проведения российских исследований по изучению влияния полиморфизма гена CYP2C19 на фармакогенетику клопидогрела и полноценное представление результатов подобных исследований. Это позволило бы получать более достоверные данные, особенно о влиянии полиморфизма CYP2C19*2 на терапию клопидогрелом в отношении активности тромбоцитов и вероятности повышения риска кровотечений.

Литература

1. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. // Eur Heart J 2013;34(38):2949–3003.
2. Steg P.G., James S.K., Atar D., et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). // Eur Heart J 2012;33(20):2569–619.
3. Fabian Stimpfle, Athanasios Karathanos, Michal Droppa, Janina Metzger, Dominik Rath, Karin Muller.(et.al.) Impact of point-of-care testing for CYP2C19 on platelet inhibition in patients with acute coronary syndrome and early dual antiplatelet therapy in the emergency setting S0049-3848(14)00270-9.
4. Tong Yin, Toshiyuki Miyata, et. al. Pharmacogenomics of clopidogrel: Evidence and perspectives. Institute of Geriatric Cardiology, General Hospital of People's Liberation Army, Beijing, China. Department of Molecular Pathogenesis, National Cerebral and Cardiovascular Center, Osaka, Japan.
5. Noel C. Chan, John W. Eikelboom, Jeffrey S. Ginsberg, Mandy N. Lauw, et. al. Role of phenotypic and genetic testing in managing clopidogrel therapy. Population Health Research Institute, Hamilton, Canada; Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute, Hamilton, Canada; Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Canada; and Department of Vascular Medicine, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.
6. Wei Y.Q., Wang D.G., Yang H., Cao H. al. Cytochrome P450CYP 2C19*2 Associated with Adverse 1-Year Cardiovascular Events in Patients with Acute Coronary Syndrome. July 6;10(7):e0132561. // Collection 2015. doi: 10.1371/journal.pone.0132561.
7. Jin T., Zhang M., Yang H., Geng T., Zhang N., et. al. Genetic polymorphisms of the drug-metabolizing enzyme CYP2C19in the Uyghur population in northwest China. // 2015 Nov 2:1-7.
8. Meta-analysis in medical research. Haidich AB Department of Hygiene and Epidemiology, Aristotle University of Thessaloniki School of Medicine, Thessaloniki, Greece.
9. Tim Bauer, Heleen J. Bouman, Jochem W van Werkum, Neville F. Ford, Jurriën M ten Berg, et. al. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. Department of Pharmacology, University Hospital of Cologne, D-50931 Cologne, Germany; Department of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM).
10. Liu Mao, Chen Jian, Liu Changzhi, Huang Dan, et. al. Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients: A meta-analysis based on 23,035 subjects. Department of Cardiology, The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Zhuhai.
11. Голухова Е.З., Рябинина М.Н., Булаева Н.И., Григорян М.В. Реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий: генетический полиморфизм и клинические варианты. // Креативная кардиология, № 2, 2013.
12. Галявич А.С., Валеева Д.Д., Миннетдинов Р.Ш. и соавт. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидогрел. // Кардиология, 4, 2012, 20-24.
13. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., Коледа Н.В. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелом. // Кардиология, 8, 2013, 72-75.
14. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматова О.О. и соавт. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных стабильной формой ишемической болезнью сердца. // Кардиология, 2, 2011, 8-11.
15. Мазуров А.В., Зюряев И.Т., Хаспекова С.Г., Якушкин В.В. и соавт. Факторы, влияющие на агрегационную активность тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом. // Терапевтический архив, 9, 2014.
16. Мацкеплишвили С.Т., Прохорчук Е.Б., Арутюнова Я.Э., Кокшенева И.В и соавторы. Роль генетических факторов в развитии резистентности к клопидогрелу у больных, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства. // Кардиоваскулярная терапия и практика, 12(4), 2013.
17. Сумароков А.Б. Новые дезагрегантные препараты. Часть 2. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(5).