Фармакогенетическая вариабельность в трёх российских популяциях: возрастные аспекты

Введение

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) являются одной из основных причин смертности в США и Европе. У пожилых пациентов, страдающих от нескольких сопутствующих состояний и, следовательно, принимающих большое количество лекарственных средств, повышена вероятность развития НЛР. Генетическая вариабельность в генах метаболизма лекарств и мишеней лекарственных средств может объяснить от 20 до 95 % индивидуальных различий в фармакологическом ответе. Рекомендации по тестированию на генетические варианты, связанные с восприимчивостью или устойчивостью к лекарствам, уже включены в инструкции к ряду лекарственных средств. Тем не менее, аллельные частоты полиморфных вариантов, которые влияют на лекарственный ответ, могут различаться в разных популяциях. Население Российской Федерации состоит из популяций, имеющих различное происхождение, и информация о распределении фармакогенетических вариантов в российских популяциях ограничена. В нескольких исследованиях рассматривалось распределение частот аллельных вариантов изоформ цитохрома Р450 [1, 2]. Частота аллеля CYP2C9*2 значительно варьировала в разных российских популяциях [3], как и частоты аллелей генов CYP2D6, GSTM1 и GSTT1 в популяциях Сибири [4].

Цель

Целью нашего исследования было изучение распределения аллельных частот полиморфных вариантов генов, влияющих на лекарственный ответ, и анализ различий в частотах изучаемых вариантов в различных возрастных группах в популяциях Республики Башкортостан (Российская Федерация).

Материалы и методы

Мы провели генотипирование полиморфных вариантов в 18 генах, ассоциированных с лекарственным ответом, в том числе CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, ITGB3, ABCB1, PTGS1, PTGS2, F5, VKORC1, NAT2, MTHFR, TPMT, SLC6A4, COMT и SCLO1B1 у здоровых индивидуумов в возрасте от 21 до 109 лет из трёх этнических групп (русские, татары и башкиры), проживающих на территории Республики Башкортостан (Российская Федерация). Мы сравнили распределение частот генотипов и аллелей в местных популяциях с мировыми популяциями (данные http://grch37.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population) и проанализировали динамику частот генотипов в группах лиц среднего возраста (21–60 лет), пожилого возраста (75–90 лет) и долгожителей (в возрасте 90 лет и старше).

Результаты

Генотипирование по полиморфным вариантам 18 генов, влияющих на лекарственный ответ, в группах лиц из трёх этнических групп, проживающих в Республике Башкортостан (Российская Федерация), позволило установить, что частоты генотипов были аналогичны таковым в европейских популяциях. Анализ динамики частот генотипов в разных возрастных группах показал, что в этнической группе русских частота аллеля ITGB3 rs5918*C была значительно выше у пожилых по сравнению с лицами среднего возраста (6,44 % против 17,95; р = 0,0003). Ген ITGB3 кодирует субъединицу бета 3 интегрина (гликопротеин IIIa тромбоцитов), а аллель rs5918*C ассоциирован со сниженным антиагрегантным эффектом клопидогрела у людей с ишемической болезнью сердца.

В этнической группе русских частота генотипа SLC6A4*S/S с возрастом увеличивалась с 18,64 % у лиц среднего возраста до 36,19 % у пожилых (р = 0,004) и 38,71 % у долгожителей (р = 0,029). Процент гетерозигот снижался с возрастом: от 52,54 % в группе лиц среднего возраста до 28,57 % у пожилых (p = 0,0004) и 22,58 % у долгожителей (p = 0,004). Аналогичная тенденция наблюдалась в этнической группе татар. Ген SLC6A4 кодирует белок, ответственный за повторный захват нейротрансмиттеров, включая серотонин. Аллель SLC6A4*S соответствует делеции в 44 п. о. в области промотора гена (short form). У носителей генотипа SLC6A4*S/S наблюдалась более низкая экспрессия гена и пониженная способность контролировать потребление пищи и терять массу [5], в то время как у лиц с аллелем SLC6A4*L (long form) отмечался пониженный ответ на антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

У татар с возрастом увеличивалась (р = 0,004) частота генотипа TPMT rs1142345 *T/T. Ген TPMT кодирует тиопурин-S-метилтрансферазу. Сообщается, что у больных раком с аллелем TPMT rs1142345*C частота выживаемости при лечении цисплатином и циклофосфамидом ниже, чем у гомозигот TPMT rs1142345*T/T.

Заключение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что частота полиморфных вариантов в генах, связанных с лекарственным ответом, значительно варьируется в разных возрастных группах, что потенциально влияет на эффективность и безопасность лекарств.

Литература

1. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., и др. Влияние генетического полиморфизма в гене цитохрома Р-450 2D6 на фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность бета 1-адреноблокатора метопролола у больных хронической сердечной недостаточностью // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – № 2. – С. 76–81. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignatiev IV. Influence of genetic polymorphism CYP2D6 on. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficiency metoprolol on the patients with chronic heart failure. Medicinskaâ genetika. 2005;4(2):76–81. (In Russ).]
2. Кантемирова Б.И., Тимофеева Н.В., Сычев Д.А., и др. Сравнительное изучение полиморфизма гена CYP2C19 у детей, проживающих в астраханском регионе // Астраханский медицинский журнал. – 2011. – Т. 6. – № 3. – С. 136–142. [Kantemirova BI, Timofeeva NV, Sychev DA, et al. A comparative study of CYP2C19 gene polymorphism in children living in the astrakhanian region. Astrakhan Medical Journal. 2011;6(3):136–142. (In Russ).]
3. Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drugmetabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008;9(7):847–868. DOI: 10.2217/14622416.9.7.847
4. Корчагина Р.П., Осипова Л.П., Вавилова Н.А., и др. Генетический полиморфизм цитохрома P450 2C9, участвующего в метаболизме лекарственных препаратов, в популяциях коренных жителей Северной Сибири // Сибирский научный медицинский журнал. – 2011. – Т. 31. – № 6. – С. 39–46. [Korchagina RP, Osipova LP, Vavilova NA. Genetic polymorphism of drug-metabolizing cytochrome p450 2c9 in indigenous people populations of northern siberia. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. 2011;31(6):39–46. (In Russ).] 
5. Bonnet G, Gómez-Abellán P, Vera B, et al. Serotonin-transporter promoter polymorphism modulates the ability to control food intake: Effect on total weight loss. Molecular Nutrition & Food Research. 2017;61(11):1700494. DOI: 10.1002/mnfr.201700494