phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"10.24411/2588-0527-2019-10058phgenomics-133Research ArticleФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPHARMACOGENETICS STUDYФармакогенетическая вариабельность в трёх российских популяциях: возрастные аспектыТимашеваЯ. Р.noemail@neicon.ruНасибуллинТ. Р.noemail@neicon.ruЭрдманВ. В.noemail@neicon.ruТуктароваИ. А.noemail@neicon.ruМустафинаО. Е.noemail@neicon.ruИнститут биохимии и генетики Уфимского Федерального исследовательского центра Российской академии наукRussian Federation201922122019023233Copyright © Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Эрдман В.В., Туктарова И.А., Мустафина О.Е., 20192019Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Эрдман В.В., Туктарова И.А., Мустафина О.Е.Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Эрдман В.В., Туктарова И.А., Мустафина О.Е.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/133
Проведено генотипирование полиморфных вариантов в 18 генах, ассоциированных с лекарственным ответом, в том числе CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, ITGB3, ABCB1, PTGS1, PTGS2, F5, VKORC1, NAT2, MTHFR, TPMT, SLC6A4, COMT и SCLO1B1 у здоровых индивидуумов в возрасте от 21 до 109 лет из трёх этнических групп (русские, татары и башкиры), проживающих на территории Республики Башкортостан (Российская Федерация). Мы сравнили распределение частот генотипов и аллелей в местных популяциях с мировыми популяциями (данные http://grch37.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population) и проанализировали динамику частот генотипов в группах лиц среднего возраста (21–60 лет), пожилого возраста (75–90 лет) и долгожителей (в возрасте 90 лет и старше). Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что частота полиморфных вариантов в генах, связанных с лекарственным ответом, значительно варьируется в разных возрастных группах, что потенциально влияет на эффективность и безопасность лекарств.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) являются одной из основных причин смертности в США и Европе. У пожилых пациентов, страдающих от нескольких сопутствующих состояний и, следовательно, принимающих большое количество лекарственных средств, повышена вероятность развития НЛР. Генетическая вариабельность в генах метаболизма лекарств и мишеней лекарственных средств может объяснить от 20 до 95 % индивидуальных различий в фармакологическом ответе. Рекомендации по тестированию на генетические варианты, связанные с восприимчивостью или устойчивостью к лекарствам, уже включены в инструкции к ряду лекарственных средств. Тем не менее, аллельные частоты полиморфных вариантов, которые влияют на лекарственный ответ, могут различаться в разных популяциях. Население Российской Федерации состоит из популяций, имеющих различное происхождение, и информация о распределении фармакогенетических вариантов в российских популяциях ограничена. В нескольких исследованиях рассматривалось распределение частот аллельных вариантов изоформ цитохрома Р450 [1, 2]. Частота аллеля CYP2C9*2 значительно варьировала в разных российских популяциях [3], как и частоты аллелей генов CYP2D6, GSTM1 и GSTT1 в популяциях Сибири [4].
Цель
Целью нашего исследования было изучение распределения аллельных частот полиморфных вариантов генов, влияющих на лекарственный ответ, и анализ различий в частотах изучаемых вариантов в различных возрастных группах в популяциях Республики Башкортостан (Российская Федерация).
Материалы и методы
Мы провели генотипирование полиморфных вариантов в 18 генах, ассоциированных с лекарственным ответом, в том числе CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, ITGB3, ABCB1, PTGS1, PTGS2, F5, VKORC1, NAT2, MTHFR, TPMT, SLC6A4, COMT и SCLO1B1 у здоровых индивидуумов в возрасте от 21 до 109 лет из трёх этнических групп (русские, татары и башкиры), проживающих на территории Республики Башкортостан (Российская Федерация). Мы сравнили распределение частот генотипов и аллелей в местных популяциях с мировыми популяциями (данные http://grch37.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population) и проанализировали динамику частот генотипов в группах лиц среднего возраста (21–60 лет), пожилого возраста (75–90 лет) и долгожителей (в возрасте 90 лет и старше).
Результаты
Генотипирование по полиморфным вариантам 18 генов, влияющих на лекарственный ответ, в группах лиц из трёх этнических групп, проживающих в Республике Башкортостан (Российская Федерация), позволило установить, что частоты генотипов были аналогичны таковым в европейских популяциях. Анализ динамики частот генотипов в разных возрастных группах показал, что в этнической группе русских частота аллеля ITGB3 rs5918*C была значительно выше у пожилых по сравнению с лицами среднего возраста (6,44 % против 17,95; р = 0,0003). Ген ITGB3 кодирует субъединицу бета 3 интегрина (гликопротеин IIIa тромбоцитов), а аллель rs5918*C ассоциирован со сниженным антиагрегантным эффектом клопидогрела у людей с ишемической болезнью сердца.
В этнической группе русских частота генотипа SLC6A4*S/S с возрастом увеличивалась с 18,64 % у лиц среднего возраста до 36,19 % у пожилых (р = 0,004) и 38,71 % у долгожителей (р = 0,029). Процент гетерозигот снижался с возрастом: от 52,54 % в группе лиц среднего возраста до 28,57 % у пожилых (p = 0,0004) и 22,58 % у долгожителей (p = 0,004). Аналогичная тенденция наблюдалась в этнической группе татар. Ген SLC6A4 кодирует белок, ответственный за повторный захват нейротрансмиттеров, включая серотонин. Аллель SLC6A4*S соответствует делеции в 44 п. о. в области промотора гена (short form). У носителей генотипа SLC6A4*S/S наблюдалась более низкая экспрессия гена и пониженная способность контролировать потребление пищи и терять массу [5], в то время как у лиц с аллелем SLC6A4*L (long form) отмечался пониженный ответ на антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
У татар с возрастом увеличивалась (р = 0,004) частота генотипа TPMT rs1142345 *T/T. Ген TPMT кодирует тиопурин-S-метилтрансферазу. Сообщается, что у больных раком с аллелем TPMT rs1142345*C частота выживаемости при лечении цисплатином и циклофосфамидом ниже, чем у гомозигот TPMT rs1142345*T/T.
Заключение
Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что частота полиморфных вариантов в генах, связанных с лекарственным ответом, значительно варьируется в разных возрастных группах, что потенциально влияет на эффективность и безопасность лекарств.
Литература
ReferencesСычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., и др. Влияние генетического полиморфизма в гене цитохрома Р-450 2D6 на фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность бета 1-адреноблокатора метопролола у больных хронической сердечной недостаточностью // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – № 2. – С. 76–81. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignatiev IV. Influence of genetic polymorphism CYP2D6 on. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficiency metoprolol on the patients with chronic heart failure. Medicinskaâ genetika. 2005;4(2):76–81. (In Russ).]Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., и др. Влияние генетического полиморфизма в гене цитохрома Р-450 2D6 на фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность бета 1-адреноблокатора метопролола у больных хронической сердечной недостаточностью // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – № 2. – С. 76–81. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignatiev IV. Influence of genetic polymorphism CYP2D6 on. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficiency metoprolol on the patients with chronic heart failure. Medicinskaâ genetika. 2005;4(2):76–81. (In Russ).]Кантемирова Б.И., Тимофеева Н.В., Сычев Д.А., и др. Сравнительное изучение полиморфизма гена CYP2C19 у детей, проживающих в астраханском регионе // Астраханский медицинский журнал. – 2011. – Т. 6. – № 3. – С. 136–142. [Kantemirova BI, Timofeeva NV, Sychev DA, et al. A comparative study of CYP2C19 gene polymorphism in children living in the astrakhanian region. Astrakhan Medical Journal. 2011;6(3):136–142. (In Russ).]Кантемирова Б.И., Тимофеева Н.В., Сычев Д.А., и др. Сравнительное изучение полиморфизма гена CYP2C19 у детей, проживающих в астраханском регионе // Астраханский медицинский журнал. – 2011. – Т. 6. – № 3. – С. 136–142. [Kantemirova BI, Timofeeva NV, Sychev DA, et al. A comparative study of CYP2C19 gene polymorphism in children living in the astrakhanian region. Astrakhan Medical Journal. 2011;6(3):136–142. (In Russ).]Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drugmetabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008;9(7):847–868. DOI: 10.2217/14622416.9.7.847Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drugmetabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008;9(7):847–868. DOI: 10.2217/14622416.9.7.847Корчагина Р.П., Осипова Л.П., Вавилова Н.А., и др. Генетический полиморфизм цитохрома P450 2C9, участвующего в метаболизме лекарственных препаратов, в популяциях коренных жителей Северной Сибири // Сибирский научный медицинский журнал. – 2011. – Т. 31. – № 6. – С. 39–46. [Korchagina RP, Osipova LP, Vavilova NA. Genetic polymorphism of drug-metabolizing cytochrome p450 2c9 in indigenous people populations of northern siberia. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. 2011;31(6):39–46. (In Russ).]Корчагина Р.П., Осипова Л.П., Вавилова Н.А., и др. Генетический полиморфизм цитохрома P450 2C9, участвующего в метаболизме лекарственных препаратов, в популяциях коренных жителей Северной Сибири // Сибирский научный медицинский журнал. – 2011. – Т. 31. – № 6. – С. 39–46. [Korchagina RP, Osipova LP, Vavilova NA. Genetic polymorphism of drug-metabolizing cytochrome p450 2c9 in indigenous people populations of northern siberia. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. 2011;31(6):39–46. (In Russ).]Bonnet G, Gómez-Abellán P, Vera B, et al. Serotonin-transporter promoter polymorphism modulates the ability to control food intake: Effect on total weight loss. Molecular Nutrition & Food Research. 2017;61(11):1700494. DOI: 10.1002/mnfr.201700494Bonnet G, Gómez-Abellán P, Vera B, et al. Serotonin-transporter promoter polymorphism modulates the ability to control food intake: Effect on total weight loss. Molecular Nutrition & Food Research. 2017;61(11):1700494. DOI: 10.1002/mnfr.201700494
The authors declare that there are no conflicts of interest present.