Исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС и ИПП

Введение 

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются широко применяемой группой лекарственных препаратов. Существенной проблемой при приёме НПВС являются нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) различной степени тяжести — от диспепсии до потенциально угрожающих жизни осложнений, таких как кровотечения или прободение язв. Формирование риска развития нежелательных лекарственных реакций может быть обусловлено генетиче- скими факторами, в частности полиморфизмом гена CYP2C9. Было показано, что у носителей «медленных» аллелей гена CYP2C9 (*2, *3) чаще развиваются желудочные кровотечения при приёме НПВС (целекоксиб, диклофенак, ибупрофен, напроксен или пироксикам) [1–3].

Для профилактики НЛР со стороны ЖКТ широко применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол, лансопразол, рабопразол. Скорость метаболизма и эффективность применения этих ИПП зависит от полиморфизма гена CYP2C19 (*2, *3, *17) [4, 5]: у носителей «медленных» аллелей (*2, *3) она выше по сравнению с «диким типом», у носителей «быстрого» аллеля *17 эффективность существенно снижена.

Поскольку терапия препаратами групп НПВС и ИПП зачастую совмещена, представляются актуальным исследование генотипов CYP2C9 и CYP2C19 на риск возникновения осложнений при терапии.

Цель

Целью работы является исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приёме НПВС и ИПП.

Материалы и методы

В 2019 г. в исследование включили 31 пациента, проходивших лечение в отделении ревматологии МКНЦ им. А.С. Логинова с диагнозами: анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, серонегативный спондилоартрит, псориатический артрит. Пациенты принимали НПВС (нимесулид, целекоксиб, ибупрофен, нимесил, найз, мелоксикам, кетопрофен, ортофен) в сочетании с ИПП (омез, омепразол, пантопразол).

Группы пациентов с развитием осложнений со стороны ЖКТ и без осложнений формировали на основании результатов ЭГДС. В группу с осложнениями включали пациентов с выявленными эрозиями и язвами желудка и/или 12- перстной кишки, а также пациентов с развившимися желудочно-кишечными кровотечениями. В группу без осложнений включали пациентов, у которых по данным ЭГДС не обнаружено эрозивно-язвенных поражений желудка. Все больные подписывали добровольное информированное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом МКНЦ им. А.С. Логинова.

Определение генотипов CYP2C9 и CYP2C19 проводили с помощью гидрогелевых биочипов (ИМБ РАН). Пробоподготовка включала одностадийную ПЦР, далее ПЦР-продукт помещали в камеру биочипа и инкубировали 8–12 ч. Регистрация изображения осуществлялась с помощью анализатора биочипов (ИМБ РАН), анализ изображения и определение генотипа – с помощью программного обеспечения ImageWare.

Результаты

Результаты генотипирования пациентов приведены в табл. 1. Различий частот аллелей CYP2C9 и CYP2C19 между группами пациентов с осложнениями и без осложнений со стороны ЖКТ на фоне приёма НПВС и ИПП обнаружено не было.

Таблица 1

Частоты аллелей и типов метаболизаторов в группах пациентов с осложнениями и без осложнений со стороны ЖКТ на фоне приёма НПВС и ИПП

Заключение 

На данный момент в нашем исследовании не показано влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск возникновения желудочно-кишечных осложнений при приёме НПВС и ИПП. Планируется продолжение исследования, расширение выборок и их анализ с учётом дополнительных негенетических факторов риска.

Литература

1. Martínez C, Blanco G, Ladero JM, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2): 205–208. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705623
2. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007;133(2):465–471.
3. Vogl S, Lutz RW, Schönfelder G, Lutz WK. CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing--a correlation analysis using flurbiprofen as probe drug. PLoS One. 2015 Mar 16;10(3):e0120403. DOI: 10.1371/journal.pone.0120403
4. Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZM, et al. Urine metabolic ratio of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphisms in Russian peptic ulcer patients. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:253–259. DOI: 10.2147/PGPM.S141935
5. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19. Mol Diagn Ther. 2012;16(4):223–234. DOI: 10.2165/11634960-000000000-00000 
6. MartínezC,BlancoG,LaderoJM,etal.GeneticpredispositiontoacutegastrointestinalbleedingafterNSAIDsuse.BrJPharmacol.2004;141(2): 205–208. DOI:10.1038/sj.bjp.0705623
7. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology.2007;133(2):465–471.
8. Vogl S, Lutz RW, Schönfelder G, Lutz WK. CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing--a correlation analysis using flurbiprofenasprobedrug.PLoSOne.2015Mar16;10(3):e0120403.DOI:10.1371/journal.pone.0120403
9. Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZM, et al. Urine metabolic ratio of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphisms in Russian peptic ulcer patients.PharmgenomicsPersMed.2017;10:253–259.DOI:10.2147/PGPM.S141935
10. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19.MolDiagnTher.2012;16(4):223–234.DOI:10.2165/11634960-000000000-00000