Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС и ИПП

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10051

Полный текст:

Аннотация

Провеедно исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приёме нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов протонной помпы.

Для цитирования:


Иконникова А.Ю., Лисица Т.С., Наседкина Т.В., Лукина Г.В., Савенкова Н.А., Бодунова Н.А. Исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС и ИПП. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):21-22. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10051

Введение 

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются широко применяемой группой лекарственных препаратов. Существенной проблемой при приёме НПВС являются нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) различной степени тяжести — от диспепсии до потенциально угрожающих жизни осложнений, таких как кровотечения или прободение язв. Формирование риска развития нежелательных лекарственных реакций может быть обусловлено генетиче- скими факторами, в частности полиморфизмом гена CYP2C9. Было показано, что у носителей «медленных» аллелей гена CYP2C9 (*2, *3) чаще развиваются желудочные кровотечения при приёме НПВС (целекоксиб, диклофенак, ибупрофен, напроксен или пироксикам) [1–3].

Для профилактики НЛР со стороны ЖКТ широко применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол, лансопразол, рабопразол. Скорость метаболизма и эффективность применения этих ИПП зависит от полиморфизма гена CYP2C19 (*2, *3, *17) [4, 5]: у носителей «медленных» аллелей (*2, *3) она выше по сравнению с «диким типом», у носителей «быстрого» аллеля *17 эффективность существенно снижена.

Поскольку терапия препаратами групп НПВС и ИПП зачастую совмещена, представляются актуальным исследование генотипов CYP2C9 и CYP2C19 на риск возникновения осложнений при терапии.

Цель

Целью работы является исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приёме НПВС и ИПП.

Материалы и методы

В 2019 г. в исследование включили 31 пациента, проходивших лечение в отделении ревматологии МКНЦ им. А.С. Логинова с диагнозами: анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, серонегативный спондилоартрит, псориатический артрит. Пациенты принимали НПВС (нимесулид, целекоксиб, ибупрофен, нимесил, найз, мелоксикам, кетопрофен, ортофен) в сочетании с ИПП (омез, омепразол, пантопразол).

Группы пациентов с развитием осложнений со стороны ЖКТ и без осложнений формировали на основании результатов ЭГДС. В группу с осложнениями включали пациентов с выявленными эрозиями и язвами желудка и/или 12- перстной кишки, а также пациентов с развившимися желудочно-кишечными кровотечениями. В группу без осложнений включали пациентов, у которых по данным ЭГДС не обнаружено эрозивно-язвенных поражений желудка. Все больные подписывали добровольное информированное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом МКНЦ им. А.С. Логинова.

Определение генотипов CYP2C9 и CYP2C19 проводили с помощью гидрогелевых биочипов (ИМБ РАН). Пробоподготовка включала одностадийную ПЦР, далее ПЦР-продукт помещали в камеру биочипа и инкубировали 8–12 ч. Регистрация изображения осуществлялась с помощью анализатора биочипов (ИМБ РАН), анализ изображения и определение генотипа – с помощью программного обеспечения ImageWare.

Результаты

Результаты генотипирования пациентов приведены в табл. 1. Различий частот аллелей CYP2C9 и CYP2C19 между группами пациентов с осложнениями и без осложнений со стороны ЖКТ на фоне приёма НПВС и ИПП обнаружено не было.

Таблица 1

Частоты аллелей и типов метаболизаторов в группах пациентов с осложнениями и без осложнений со стороны ЖКТ на фоне приёма НПВС и ИПП

 

Метаболизаторы

С осложнениями (= 16)

Без осложнений (= 15)

 

(%)

(%)

CYP2С9

  

NM

11 (68,8 %)

11 (73,3 %)

IM

5 (31,3 %)

4 (26,7 %)

*1

27 (84,4 %)

26 (86,7 %)

*2

2 (6,3 %)

2 (6,7 %)

*3

3 (9,4 %)

2 (6,7 %)

CYP2С19

  

NM

6 (37,5 %)

7 (46,7 %)

IM

6 (37,5 %)

4 (26,7 %)

UM

4 (25 %)

4 (26,7 %)

*1

20 (62,5 %)

20 (66,7 %)

*2

6 (18,8 %)

4 (13,3 %)

*3

0 (0 %)

0 (0 %)

*17

6 (18,8 %)

6 (20 %)

Примечания: NM – нормальные метаболизаторы; IM – промежуточные метаболизаторы; UM – ультрабыстрые метаболизаторы.

 

 

Заключение 

На данный момент в нашем исследовании не показано влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск возникновения желудочно-кишечных осложнений при приёме НПВС и ИПП. Планируется продолжение исследования, расширение выборок и их анализ с учётом дополнительных негенетических факторов риска.

Литература

  1. Martínez C, Blanco G, Ladero JM, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2): 205–208. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705623
  2. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007;133(2):465–471.
  3. Vogl S, Lutz RW, Schönfelder G, Lutz WK. CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing--a correlation analysis using flurbiprofen as probe drug. PLoS One. 2015 Mar 16;10(3):e0120403. DOI: 10.1371/journal.pone.0120403
  4. Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZM, et al. Urine metabolic ratio of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphisms in Russian peptic ulcer patients. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:253–259. DOI: 10.2147/PGPM.S141935
  5. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19. Mol Diagn Ther. 2012;16(4):223–234. DOI: 10.2165/11634960-000000000-00000 
  6. MartínezC,BlancoG,LaderoJM,etal.GeneticpredispositiontoacutegastrointestinalbleedingafterNSAIDsuse.BrJPharmacol.2004;141(2): 205–208. DOI:10.1038/sj.bjp.0705623
  7. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology.2007;133(2):465–471.
  8. Vogl S, Lutz RW, Schönfelder G, Lutz WK. CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing--a correlation analysis using flurbiprofenasprobedrug.PLoSOne.2015Mar16;10(3):e0120403.DOI:10.1371/journal.pone.0120403
  9. Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZM, et al. Urine metabolic ratio of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphisms in Russian peptic ulcer patients.PharmgenomicsPersMed.2017;10:253–259.DOI:10.2147/PGPM.S141935
  10. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19.MolDiagnTher.2012;16(4):223–234.DOI:10.2165/11634960-000000000-00000 

Список литературы

1. Martínez C, Blanco G, Ladero JM, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2): 205–208. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705623

2. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007;133(2):465–471.

3. Vogl S, Lutz RW, Schönfelder G, Lutz WK. CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing--a correlation analysis using flurbiprofen as probe drug. PLoS One. 2015 Mar 16;10(3):e0120403. DOI: 10.1371/journal.pone.0120403

4. Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZM, et al. Urine metabolic ratio of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphisms in Russian peptic ulcer patients. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:253–259. DOI: 10.2147/PGPM.S141935

5. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19. Mol Diagn Ther. 2012;16(4):223–234. DOI: 10.2165/11634960-000000000-00000

6. MartínezC,BlancoG,LaderoJM,etal.GeneticpredispositiontoacutegastrointestinalbleedingafterNSAIDsuse.BrJPharmacol.2004;141(2): 205–208. DOI:10.1038/sj.bjp.0705623

7. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology.2007;133(2):465–471.

8. Vogl S, Lutz RW, Schönfelder G, Lutz WK. CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing--a correlation analysis using flurbiprofenasprobedrug.PLoSOne.2015Mar16;10(3):e0120403.DOI:10.1371/journal.pone.0120403

9. Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZM, et al. Urine metabolic ratio of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphisms in Russian peptic ulcer patients.PharmgenomicsPersMed.2017;10:253–259.DOI:10.2147/PGPM.S141935

10. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19.MolDiagnTher.2012;16(4):223–234.DOI:10.2165/11634960-000000000-00000


Об авторах

А. Ю. Иконникова
ФГБУН Институт молекулярной биологи им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН)
Россия


Т. С. Лисица
ФГБУН Институт молекулярной биологи им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН; ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ
Россия


Т. В. Наседкина
ФГБУН Институт молекулярной биологи им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН)
Россия


Г. В. Лукина
ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ
Россия


Н. А. Савенкова
ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ
Россия


Н. А. Бодунова
ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ
Россия


Для цитирования:


Иконникова А.Ю., Лисица Т.С., Наседкина Т.В., Лукина Г.В., Савенкова Н.А., Бодунова Н.А. Исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС и ИПП. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):21-22. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10051

Просмотров: 56


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)