Экспрессия генов лейкотриеновых рецепторов LTB4R и LTB4R2 как прогностические и предиктивные маркеры рака молочной железы

Введение

Сигналинг лейкотриеновых рецепторов участвует в прогрессировании различных видов опухолей, в том числе при раке молочной железы (РМЖ). Экспрессия лейкотриеновых рецепторов LTB4R и LTB4R2 вовлечена в пролиферацию, выживание, миграцию и метастазирование раковых клеток [1]. Повышенная экспрессия LTB4R блокирует анти-пролиферативный сигналинг TGF-β1 в клеточных линиях РМЖ [2]. Эктопическая экспрессия LTB4R2 ассоциирована с повышенной инвазивностью клеток РМЖ [3]. Использование метода широкогеномного бисульфитного секвенирования ДНК позволило нам выявить аномальное деметилирование CpG-островка генов LTB4R и LTB4R2 в группе операционных образцов РМЖ [4]. Аномальное деметилирование этого CpG-островка подтвердили методом бисульфитного секвенирования по Сэнгеру [5].

Цель

Целью данной работы является изучение прогностического потенциала статуса экспрессии генов LTB4R/LTB4R2.

Материалы и методы

Экспрессионные данные RNA-seq c платформы Illumina HiSeq и клинические характеристики, включающие в себя время последнего обследования, время смерти и статус были получены с портала TCGA (The Cancer Genome Atlas) для 1083 образцов опухолевой ткани рака молочной железы различных молекулярных подтипов. Уровень экспрессии генов LTB4R/LTB4R2 был категоризован в высокий и низкий уровень с помощью метода maximally selected rank statistics. Различия между кривыми выживаемости Каплана–Мейера оценивали с помощью критерия Мантеля–Кокса. Загрузка данных и статистические вычисления проводились с помощью языка программирования R.

Результаты

Показано, что аномальное деметилирование LTB4R и LTB4R2 ассоциировано с эктопической экспрессией данных генов в образцах трижды-негативного РМЖ. Общая выживаемость была значимо снижена в группе ТН РМЖ с высокой экспрессией LTB4R, а также в группе нормально-подобных опухолей РМЖ с низкой экспрессией LTB4R и в группе LumB РМЖ с низкой экспрессией LTB4R2.

Заключение

Различные уровни экспрессии LTB4R/LTB4R2 позволяют использовать их как прогностический маркер для РМЖ, однако прогноз напрямую зависит также от молекулярного подтипа РМЖ. Возможно, уровень

экспрессии и метилирования генов LTB4R/LTB4R2 можно также использовать как предиктивный маркер чувствительности опухоли к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов, что требует подтверждения клиническими испытаниями.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 18-15-00430

Литература

1. Moore GY, Pidgeon GP. Cross-Talk between Cancer Cells and the Tumour Microenvironment: The Role of the 5-Lipoxygenase Pathway. Int J Mol Sci. 2017;18(2). pii: E236. DOI: 10.3390/ijms18020236
2. Jeon WK, Choi J, Park SJ, et al. The proinflammatory LTB4/BLT1 signal axis confers resistance to TGF-β1-induced growth inhibition by targeting Smad3 linker region. Oncotarget. 2015 Dec 8;6(39):41650–66. DOI: 10.18632/oncotarget.6146
3. Kim H, Choi JA, Park GS, Kim JH. BLT2 up-regulates interleukin-8 production and promotes the invasiveness of breast cancer cells. PLoS One. 2012;7:e49186. DOI: 10.1371/journal.pone.0049186
4. Tanas AS, Sigin VO, Kalinkin AI, et al. Genome-wide methylotyping resolves breast cancer epigenetic heterogeneity and suggests novel therapeutic perspectives. Epigenomics. 2019;11(6):605–617. DOI: 10.2217/epi-2018-0213
5. Kalinkin AI, Strelnikov VV, Ignatova EO, et al. Leukotriene B4 receptors as a therapeutic target for triple-negative breast cancer. Annals of Oncology. 2018;29(6). DOI: 10.1093/annonc/mdy314.019