Введение

Сигналинг лейкотриеновых рецепторов участвует в прогрессировании различных видов опухолей, в том числе при раке молочной железы (РМЖ). Экспрессия лейкотриеновых рецепторов LTB4R и LTB4R2 вовлечена в пролиферацию, выживание, миграцию и метастазирование раковых клеток [1]. Повышенная экспрессия LTB4R блокирует анти-пролиферативный сигналинг TGF-β1 в клеточных линиях РМЖ [2]. Эктопическая экспрессия LTB4R2 ассоциирована с повышенной инвазивностью клеток РМЖ [3]. Использование метода широкогеномного бисульфитного секвенирования ДНК позволило нам выявить аномальное деметилирование CpG-островка генов LTB4R и LTB4R2 в группе операционных образцов РМЖ [4]. Аномальное деметилирование этого CpG-островка подтвердили методом бисульфитного секвенирования по Сэнгеру [5].

Цель

Целью данной работы является изучение прогностического потенциала статуса экспрессии генов LTB4R/LTB4R2.

Материалы и методы

Экспрессионные данные RNA-seq c платформы Illumina HiSeq и клинические характеристики, включающие в себя время последнего обследования, время смерти и статус были получены с портала TCGA (The Cancer Genome Atlas) для 1083 образцов опухолевой ткани рака молочной железы различных молекулярных подтипов. Уровень экспрессии генов LTB4R/LTB4R2 был категоризован в высокий и низкий уровень с помощью метода maximally selected rank statistics. Различия между кривыми выживаемости Каплана–Мейера оценивали с помощью критерия Мантеля–Кокса. Загрузка данных и статистические вычисления проводились с помощью языка программирования R.

Результаты

Показано, что аномальное деметилирование LTB4R и LTB4R2 ассоциировано с эктопической экспрессией данных генов в образцах трижды-негативного РМЖ. Общая выживаемость была значимо снижена в группе ТН РМЖ с высокой экспрессией LTB4R, а также в группе нормально-подобных опухолей РМЖ с низкой экспрессией LTB4R и в группе LumB РМЖ с низкой экспрессией LTB4R2.

Заключение

Различные уровни экспрессии LTB4R/LTB4R2 позволяют использовать их как прогностический маркер для РМЖ, однако прогноз напрямую зависит также от молекулярного подтипа РМЖ. Возможно, уровень

экспрессии и метилирования генов LTB4R/LTB4R2 можно также использовать как предиктивный маркер чувствительности опухоли к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов, что требует подтверждения клиническими испытаниями.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 18-15-00430

Литература