Влияние генетических особенностей пациентов на антигипертензивную эффективность амлодипина у пациентов с артериальной гипертонией, принимающих омепразол

Введение

В настоящее время, проблема коморбидной патологии в амбулаторно-поликлинической практике врача является очень актуальной. Сочетание артериальной гипертонии (АГ) и кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), по данным различных авторов, составляет от  11,6 до 50 %. Наличие общих патогенетических и этиологических процессов позволяет  предположить, что их сочетанное течение не является случайным и может усугублять развитие основного патологического процесса [1]. Коморбидная  патология у большинства больных предполагает назначение комбинированной  фармакотерапии, результат от которой может изменяться из-за взаимного влияния на  процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма. 
Однако, применение индивидуального подхода к выбору рациональной  фармакотерапии у конкретного больного помогает избегать негативных последствий  лекарственных взаимодействий [2, 3]. Хорошо известным является тот факт, что  большинство лекарственных средств (ЛС), применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний метаболизируются изоферментом 3А4 цитохрома Р450, в том  числе и амлодипин. В свою очередь метаболизм через CYP3А4 рассматривается как  альтернативный путь при высоких концентрациях омепразола в плазме крови у части  пациентов. В связи с этим, актуальным является изучение возможного влияния  омепразола на фармакодинамику амлодипина в зависимости от полиморфизма гена  CYP2С19 у пациентов с АГ и КЗЗ [4]. 

Цель

Оценить фармакодинамическую эффективность амлодипина по результатам офисного измерения АД и суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у  пациентов АГ, принимающих омепразол по поводу сопутствующих КЗЗ, в зависимости  от фармокогенетичеких особенностей CYP2C19.

Материалы и методы

Проведён анализ записей 1 126 амбулаторных медицинских карт в ГБУЗ «ГП № 2 ДЗМ»  пациентов с АГ в возрасте от 30 до 67 лет, из них 82 (54,7 %) женщины и 68  (45,3 %) мужчин. У 150 больных в анамнезе имеются ККЗ, что составило 13 %. Среди  ККЗ у 87 (58,0 %) пациентов в анамнезе имели хронический гастрит, 21 (14,0 %) – язвенную болезнь в ремиссии, 42 (28,0 %) – гастроэзофагоальную рефлюксную  болезнь. Оценку антигипертензивной терапии проводили у 51 больного с помощью:  офисного измерения артериального давления (АД) на каждом визите и суточного  мониторированя АД (СМАД) до назначения комбинированной терапии с омепразолом и  через 2 недели фармакотерапии. Носительство полиморфных маркеров генов CYP2C19  определялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени  (Real-Time PCR). Метаболическая активность изофермента CYP3А4 определялась по  отношению 6-бета-гидроксикортизол/кортизол в утренней моче. Не включались  пациенты, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, пациенты с АГ 3 стадии и 3 степенью, перенесшие  инфаркт миокарда в течение года, с тяжёлым нарушением сердечного ритма и  проводимости, хронической сердечной недостаточностью, хроническими  заболеваниями печени, хронической болезнью почек, заболеваниями надпочечников,  пациенты, принимающие глюкокортикоиды, с ЯБ в стадии обострения, т. к. в терапию  могли бы входить ЛС, которые имели возможность повлиять на результаты  исследования. 

Результаты

По выявленным генотипам CYP2C19 пациенты были распределены по группам в зависимости от скорости метаболизма согласно градации Голландской королевской  ассоциации фармацевтов: 1 группа – промежуточные (экстенсивные) метаболизаторы –  21 (41,2 %) не имеет «мутантной» аллели; 2 группа – пациенты с замедленным  метаболизмом – 12 (23,5 %); 3 группа – пациенты с ускоренным метаболизмом — 18  (35,3 %). 
Анализа динамики показателей по результатам офисного измерения установил, что у  больных АГ – медленных метаболизаторов статистически достоверно более выражен  гипотензивный эффект по сравнению с пациентами экстенсивными матаболизаторами,  пациентами быстрыми метаболизаторами и значением в среднем по группе по  следующим параметрам: среднее значение офисного САД (соответственно р = 0,04), динамика среднего значения офисного САД (соответственно р = 0,04; р = 0,03, р  = 0,04), по динамике ДАД по сравнению со значением в среднем по группе  обследованных пациентов и значением для пациентов быстрых метаболизаторов  (соответственно р = 0,04 и р = 0,03). Такие же данные были получены при анализе  динамики показателей СМАД: у больных АГ – медленных метаболизаторов  статистически достоверно более выражен гипотензивный эффект по сравнению с  пациентами экстенсивными матаболизаторами, пациентами быстрыми  метаболизаторами по среднему значению суточного САД (соответственно р = 0,04 и р  = 0,03), динамике среднего значения суточного САД (соответственно р = 0,04; р =  0,03, р = 0,04); по среднему значению дневного ДАД (соответственно р = 0,04 и р =  0,04); динамике среднего значения дневного ДАД (соответственно р = 0,04 и р = 0,04). 
Анализ полученных результатов оценки влияния комбинированной фармакотерапии  омепразол + амлодипин у больных АГ I-II cт. на активность CYP3A4 с различным  метаболическим статусом показал, что во всех анализируемых группах происходит  снижение активности CYP3A4, однако, статистически значимым снижение явилось  только в группе пациентов медленных метаболизаторов. У медленных метаболизаторов по сравнению с пациентами экстенсивными матаболизаторами, пациентами быстрыми  метаболизаторами и средним значением по всей группе обследованных пациентов  (соответственно р = 0,04; р = 0,03, р = 0,04). 

Заключение

В случае наличия определённого генетического полиморфизма изофермента CYP2С19,  метаболизм омепразола может сдвигаться в сторону CYP3А4. Эти данные  подтверждаются результатами нашего исследования, которые продемонстрировали  статистически достоверно более выраженное угнетение активности CYP3А4 на фоне  комбинированной терапии омепразол + амлодипин у больных с замедленным  метаболизмом, по сравнению с группами больных быстрым и промежуточным  метаболизмом. 

Литература

1. Успенский Ю.П. Проблема сочетанной патологии в клинике гастроэнтерологии // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга, 2005, 3–4: 33–36.
2. Хлынова О.В., Туев А.В., Береснёва Л.Н. и др. Проблема коморбидности с учётом состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией и кислотозависимыми заболеваниями // Казан. мед. ж., 2013, 1: 80–86.
3. Сычёв Д.А., Сосновский Е.Е., Орехов Р.Е., Бордовский С.П. Полипрагмазия в клинической практике. Санкт-Петербург, 2016: 216.
4. Клиническая фармакология: учебник / под ред. В. Г. Кукеса. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008: 229–230.