Гаплотипический анализ полиморфизмов 3435C>T, 1236C>T и 2677G>T/A гена ABCB1: поиск ассоциаций с параметрами безопасности феназепама

Введение

Бензодиазепиновые транквилизаторы широко применяются в современной клинической практике. В метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19. Широко применяемый в России и странах СНГ бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам, БДХФБД) ранее не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. Приём данного препарата сопряжён с риском развития неблагоприятных побочных реакций (НПР). Основной путь метаболизма феназепама – CYP3A. Субстраты данного изофермента часто имеют сродство к Р-гликопротеину. Следовательно, полиморфные варианты гена ABCB1 могут влиять на безопасность данного препарата.

Цель

Провести анализ ассоциации гаплотипов трёх полиморфизмов гена ABCB1 – 3435С>T, 1236C>T и 2677G>T/A – с неблагоприятными побочными реакциями при приёме феназепама.

Материалы и методы

В исследование было включено 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложнённого СОА (F10.30 по МКБ-10). Динамическое наблюдение длилось 6 суток, в течение которых пациенты принимали феназепам. От каждого пациента было получено 5 мл венозной крови для генотипирования; определение полиморфных вариантов генов ABCB1 3435C>T, 1236C>T и 2677G>T/A осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с применением коммерческих наборов реактивов (ООО «Синтол»), оборудование: Детектирующий амплификатор CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, USA). Безопасность терапии оценивалась при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов UKU. Гаплотипический анализ проводился при помощи онлайн-инструмента SNP Stats.

Результаты

Выявлена достаточно высокая степень неравновесного сцепления между полиморфизмами: 3435 C>T   и 1236C>T – 0,8; 3435C>T и 2677G>T – 0,76; 1236C>T и 2677G>T – 0,96. Несмотря на высокие показатели коэффициента сцепленного наследования, не удалось выявить значимых ассоциаций гаплотипов данных полиморфизмов с неблагоприятными побочными реакциями при приёме феназепама.

Заключение

Несмотря на ранее проведённые исследования, показавшие влияние полиморфного маркера ABCB1 3435C>T на повышение риска непереносимости феназепама, гаплотипический анализ показал отрицательный результат. Вероятно, полиморфизмы 1236C>T и 2677G>T в меньшей степени связаны с изменением функционирования Р-гликопротеина, которое может повлиять на фармакокинетические параметры феназепама.