Влияние генетических полиморфизмов ABCB1 и CYP2C19 на развитие рецидивирующих коронарных событий у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST

Введение

Ключевым аспектом предупреждения развития тромбозов стента и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с острым коронарым синдромом (ОКС) с подъёмом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), является проведение адекватной антитромбоцитарной терапии.

Цель

Изучить влияние генетических полиморфизмов АВСВ1 и CYP2C19 на развитие рецидивирующих коронарных событий у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ.

Материалы и методы

Генетическое исследование с генотипированием по генам АВСВ1 и CYP2C19 было выполнено у 64 пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST, которым выполнено ЧКВ. В зависимости от развития рецидивирующих коронарных событий (РКС), включавших рецидив инфаркта миокарда (ИМ), раннюю постинфарктную стенокардию, рецидивирующую ишемию, пациенты были разделены на группы пациентов с РКС (n = 32) и без РКС (n = 32). Исследуемые группы достоверно не различались по возрастному и половому составу, распространённости гипертензии, курения, частоте встречаемости семейного анамнез на ранней ИБС и наличию сопутствующего сахарного диабета. Для определения типа лекарственного метаболизма клопидогрела
использовался набор реагентов Pronto ClopidoRisk фирмы Pronto Diagnostics Ltd. (Израиль).

Результаты

Полиморфизм гена АВСВ1. Удельный вес пациентов с носительством гомозиготного генотипа СС, обеспечивающего нормальное всасывание клопидогрела в кишечнике, среди пациентов исследуемых групп составил 9,4 % (n = 6), гетерозиготного генотипа СТ, характеризующегося носительством одного полиморфного аллеля с нарушением всасывания клопидогрела, – 87,5 % (n = 56), гомозиготного генотипа ТТ с носительством двух полиморфных аллелей гена АВСВ1 – 3,1 % (n = 2).
При генотипировании по гену АВСВ1 в группе пациентов с РКС удельный вес пациентов с гомозиготным носительством двух полиморфных аллелей ТТ гена АВСВ1 составил  6,25 % (n = 2), в группе без РКС не выявлено носителей данного генотипа.  Носительство одного полиморфного аллеля СТ гена АВСВ1 выявлено у 93,75 % (n =  30) пациентов группы с РКС, в группе без РКС удельный вес лиц с генотипом СТ  составил 81,25 % (n = 26). Таким образом, в группе пациентов с РКС отмечен более  высокий удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей (генотип СТ  или ТТ) гена АВСВ1 по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов без  РКС (100 % (n = 32) и 81,25 % (n = 26), χχ2 = 6,6; p < 0,01). 
Полиморфизм гена CYP2C19. В исследуемых группах пациентов не отмечено  гомозиготного носительства полиморфных аллелей (*2/*2, *3/*3, *4/*4, *5/*5) гена  CYP2C19. Удельный вес пациентов с носительством гетерозиготного генотипа *1/*2  среди всех пациентов составил 21,9 % (n = 14), генотипа *1/*3 – 3,1 % (n = 2), генотипа *1/*4 – 1,56 % (n = 1). В группе пациентов с РКС чаще наблюдалось  носительство по крайней мере одного мутантного аллеля CYP2C19*2 (*1/*2) по  сравнению с группой лиц без РКС (37,5 % (n = 12) и 6,25 % (n = 2) пациентов,  соответственно; χχ2 = 9,1; p < 0,01). Таким образом, удельный вес пациентов с  носительством полиморфных аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4), характеризующихся  функциональным снижением метаболизма клопидогрела, в группе пациентов с РКС  составил 46,875 % (n = 15), в то время как в группе без РКС аналогичный показатель  составил 6,25 % (n = 2), (χ2 = 13,5; p < 0,01). 

Комбинации полиморфных генотипов АВСВ1 и CYP2C19. Определено носительство комбинаций генотипов CYP2C19 и АВСВ1 с полиморфными аллелями в исследуемых  группах. У всех пациентов группы с РКС, характеризующихся носительством  полиморфных аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4) с функциональным снижением метаболизма лопидогрела, наблюдалась комбинация с носительством полиморфных аллелей СТ или  ТТ гена АВСВ1. В группе без РКС у одного пациента носительство генотипа CYP2C19  *1/*2 сочеталось с носительством одного полиморфного аллеля СТ гена АВСВ1, у  второго пациента носительство генотипа CYP2C19 *1/*2 сочеталось с нормальным  генотипом СС гена АВСВ1. Таким образом, у пациентов с выявленными полиморфными  аллелями CYP2C19 со сниженной функцией в сочетании с носительством полиморфных  аллелей гена АВСВ1 мы можем ожидать недостаточную клиническую эффективность  клопидогрела при назначении его в стандартной дозе. 
Тромбоз стента был верифицирован по данным коронароангиографии у 40,6 % (n =  13) пациентов с РКС. 
При анализе удельного веса носительства полиморфных аллелей CYP2C19 и АВСВ1 у  пациентов с подтвержденным тромбозом стента выявлена комбинация носительства  гетерозиготного генотипа CYP2C19 *1/*2 с функциональным снижением метаболизма  клопидогрела в сочетании с носительством, как минимум, одного вариантного аллеля  АВСВ1 (СТ или ТТ) у 69,2 % пациентов (n = 9) с тромбозом стента. 
Летальные исходы в течение 28 дней от начала ОКС развились у 6 пациентов, которым  выполнено генотипирование, группы с РКС (18,75 %). В группе без РКС  летальных исходов в течение 28 дней не наблюдалось. 
Среди 6 пациентов с РКС, умерших в течение 28 дней от начала заболевания, у 5  пациентов (83,3 %) было установлено носительство комбинации полиморфных аллелей  CYP2C19, характеризующихся функциональным снижением метаболизма  клопидогрела, с полиморфным аллелем АВСВ1. 
Выявлена ассоциация гетерозиготного носительства полиморфных аллелей гена  CYP2C19 с функциональным снижением метаболизма клопидогрела с развитием РКС (r  = 0,46, р < 0,001, n = 64), тромбоза стента (r = 0,49, р < 0,01, n = 64), а также со  смертью пациентов в остром и подостром периодах ИМ (r = 0,41, р < 0,01, n = 64). 
Установлено, что носительство комбинации одной из двух аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4)  с функциональным снижением метаболизма клопидогрела и, как минимум, одного  полиморфного аллеля АВСВ1, ассоциировалось с развитием РКС (r = 0,51, р < 0,001, n  = 64), тромбоза стента (r = 0,52, р < 0,01, n = 64), и увеличением количества смертельных исходов в течение 28 дней от начала заболевания (r = 0,43, р < 0,01, n =  64). Возможно, развитие РКС в основной группе пациентов отчасти связано с  нарушением метаболизма клопидогрела и его недостаточной клинической  эффективностью. 

Заключение

Таким образом, на основании проведённого генотипирования установлено: в группе пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST и РКС после ЧКВ наблюдался более высокий  удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей (генотип СТ или ТТ)  гена АВСВ1 по сравнению с аналогичными показателями в группе пациентов без РКС;  частота встречаемости носительства полиморфных аллелей CYP2C19  (*1/*2,*1/*3,*1/*4) с функциональным снижением метаболизма клопидогрела была  выше в группе пациентов с РКС по сравнению с аналогичным показателем в группе  пациентов без РКС; у всех пациентов группы с РКС носительство полиморфных  аллелей CYP2C19 (*1/*2,*1/*3,*1/*4) с функциональным снижением метаболизма  клопидогрела сочеталось с носительством одного или двух полиморфных аллелей СТ  или ТТ гена АВСВ1; развитие РКС ассоциировалось с гетерозиготным носительством  полиморфных аллелей (*1/*2,*1/*3,*1/*4) гена CYP2C19 с функциональным снижением  метаболизма клопидогрела, а также с комбинацией носительства одного из полиморфных аллелей CYP2C19 (*1/*2,*1/*3,*1/*4) и, как минимум, одного  полиморфного аллеля АВСВ1; развитие ретромбоза ИСА в виде тромбоза стента  ассоциировалось с гетерозиготным носительством полиморфных аллелей гена CYP2C19  с функциональным снижением метаболизма клопидогрела, а также с  комбинацией носительства любого из двух аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4) и, как минимум,  одного полиморфного аллеля АВСВ1.