Генетические предпосылки гиповитаминоза D и современные методы его коррекции у детей

Введение

По данным литературы, снижение концентрации витамина D в крови ассоциировано с различными заболеваниями у детей, такими как рахит, остеопороз, ювенильный идиопатический артрит [1]; аллергическими заболеваниями, уровнем липидов крови [2], бронхиальной астмой и частыми респираторными инфекциями [3], псориазом [4], ожирением, эпилепсией [5]. Отмечено влияние низких концентраций витамина D в сыворотке крови на иммунный ответ, снижение частоты острых респираторных заболеваний у детей с дефицитом витамина D при введении в питание витаминизированного молока [6, 7]. Значение витамина D в регуляции иммунной системы впервые было предложено после идентификации рецепторов витамина D (VDR) в лимфоцитах. Известно, что большинство органов и клетки иммунной системы имеют рецепторы витамина D, и некоторые из них также обладают способностью к метаболизму 25-гидроксивитамина D в 1,25-ОН2-D3. Рецепторы к витамину D были найдены не только в тканях, участвующих в гомеостазе кальция, но и в различных клеточных линиях, участвующих в первую очередь в иммунной регуляции, например, мононуклеары, дендритные клетки, антиген-представляющие клетки и в активированных лимфоцитах [8]. Признано, что активная форма витамина D оказывает прямое воздействие на недифференцированные и инактивированные Т-хелперы, Т-регуляторы, активированные Т-клетки и дендритные клетки. Последние годы подтверждается тот факт, что гиповитаминоз витамина D вносит важный вклад в развитие различных аутоиммунных заболеваний в детском возрасте [9]. Это связано с иммунносупрессивными свойствами витамина. Выявлено влияние уровня витамина D в сыворотке крови на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий [10]. Были обнаружены значительно более низкие уровни витамина D у взрослых пациентов с эпилепсией по сравнению со здоровыми субъектами [5]. Также обнаружены ассоциации мутаций генов метаболизма витамина D с вышеуказанными заболеваниями и состояниями [11]. Выявлена ассоциация между определёнными аллелями гена VDR (гена рецептора к витамину D) и суицидальными наклонностями [11]. Однако описаны различия эффекта одних и тех же полиморфных аллелей у людей разных рас и выдвинуто предположение о возможных различиях эффекта одного аллеля у различных адаптивных групп, принадлежащих к одной расе, но проживающих в разных экологических условиях [12]. Нивелировать влияние расовой компоненты можно, рассматривая ассоциации между аллелями и соматическими признаками в пределах одной расы. Однако при исследовании уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у детей школьного возраста разного этнического происхождения различия межу расами не были обнаружены [13]. Есть данные об обратной взаимосвязи уровня 25-гидрoксивитамина D в сыворотке крови у детей 1–5 лет с уровнем общего холестерина, его фракций (исключая липопротеины высокой плотности) и триглицеридов [2].

Выявлена взаимосвязь низкого уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови с астмой в детском возрасте. У афроамериканских детей в дошкольном возрасте, страдающих астмой, отмечается высокий уровень недостаточности витамина D, при этом повышенная экспозиция на открытом воздухе (более 3 ч) не влияет на увеличение уровня 25-гидроксивитамина D в крови [14].

Метаболизм витамина D

Под названием витамин D объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе – 1,25-ОН2-D3, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25-ОН2-D3 (1,25-дигидроксивитамин D3, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D3) или эргокальциферола (витамина D2). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей. Также витамин D синтезируется в коже под действием солнечных ультрафиолетовых лучей из предшественника – 7-дегидрохолестерола [15].

Из пищи витамин D всасывается в тощей кишке в составе хиломикронов, затем переносится в печень и жировую ткань D-связывающим α1-глобулином. При нефротическом синдроме и печёночной недостаточности наблюдается снижение уровня этого транспортного белка, а при беременности и гиперэстрогенизме — повышение. Основное депо витамина D находится в жировых клетках. Биологически активными формами витамина D являются продукты их дальнейшего окисления в организме. В печени образуется 25-гидроксивитамин D, а в почках под влиянием зависимой от паратирина α1-гидроксилазы (CYP27B1) синтезируется наиболее активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Менее активные метаболиты 24,25и 25,26-дигидроксивитамин D вырабатываются в почках, костях, хрящах и тонкой кишке. Первое гидроксилирование нарушается при печёночной недостаточности, второе – при хронической почечной недостаточности. Целиакия, обструкция желчевыводящих путей, панкреатическая недостаточность и другие состояния, протекающие со стеатореей, могут приводить к дефициту витамина D и остеомаляции. Разрушение активного витамина D идёт в печени с участием оксидаз, зависящих от цитохрома Р450. Ограничению образования активной формы витамина способствует стимуляция фермента CYP24A1 (24-гидроксилазы), который превращает кальцитриол в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, в дальнейшем выводимой из организма с желчью. Почечное гидроксилирование активируется не только паратгормоном, но и гипофосфатемией. Некоторые лекарства (фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин) повышают активность этих ферментов и способствуют развитию эндогенного дефицита витамина D [16].

Генетические особенности, влияющие на концентрацию витамина D в сыворотке крови у европеоидного населения и их ассоциация с различными заболеваниями VDR. Ген VDR кодирует рецептор к активным формам витамина D.

Майлян Э.А. в своём исследовании [15] сообщает о результатах, полученных на выборке 483 женщин, в том числе и в группах с длительностью постменопаузального периода до 5 лет, 6–10 и 11–15 лет. Установлены существенные различия в распределении генотипов (р = 0,014) и аллелей (р = 0,009) в группах здоровых, больных остеопорозом и остеопенией женщин. Показано, что остеопороз ассоциируется с наличием генотипа GG (OR = 1,78, 95% CI 1,18–2,68, р = 0,009) и аллеля G (OR = 1,48, 95% CI 1,09–2,01, р = 0,016).

В исследовании HolickCN и соавт. [17] было показано, что 2 локуса в двух локусах VDR (rs2107301 и rs2238135) были связаны с повышением риска рака предстательной железы в 2–2,5 раза по сравнению с гомозиготой дикого типа [OR 2,47 (CI 95 % 1,52–4,00, р = 0,002) и 1,95 (CI 95 % 1,17–3,26, р = 0,007), соответственно; p, скорректированное для нескольких сравнений для VDR = 0,002].

В одном из исследований были проанализированы случаи суицидов, произошедшие с 1980 по 2006 гг. в различных странах мира. Установлена зависимость суицида от географической широты. Корреляционный анализ выявил ассоциацию количества смертей от суицида (на 100 000 человек) и аллелей гена VDR, были выявлены аллели риска суицида у мужчин и женщин (rs11574026 T и rs2239182 G) и аллели устойчивости к суициду (BsmIrs1544410 bG у женщин, и ApaIrs7975232 aG, TaqIrs731236 tC, Cdx-2 rs11568820 1e-G, rs4760648 T, rs4237855 G у мужчин и женщин) [11].

Показано, что у носителей А-аллеля ApaI (rs7975232) как у гомозигот (АА), так и у гетерозигот (Аа), показатели ОХС и ХС ЛПНП сыворотки крови были существенно выше, чем у гомозигот носителей аа-генотипа (p < 0,05) [18].

Хотя в литературе говорится об ассоциации SNPrs10735810 со снижением концентрации 25-(OH) D в крови, [19] однако в другом исследовании не было выявлено ассоциации этого полиморфизма с относительным (к массе тела) содержанием костной ткани [12]. В ходе проспективного исследования [10] случай– контроль были обследованы пациентки, проходившие программу ЭКО (ИКСИ) со стимуляцией суперовуляции и переносом эмбрионов в этом цикле. При проведении анализа ассоциации полиморфизма гена VDR 2A > G (Lys2Arg) (FokI, rs10735810) с качеством полученных эмбрионов при различных уровнях витамина D в сыворотке крови было выявлено, что носительство генотипа G/G данного полиморфизма (по сравнению с генотипами А/А и А/G) более чем в 3 раза уменьшает риск получения эмбрионов плохого качества.

При обследовании пациентов с болезнью Паркинсона было показано, что более высокие уровни 25-(ОН)D и генотип FokI (rs10735810) СС могут быть независимо связаны с более мягкими формами болезни Паркинсона [20].

У пациентов с АГ и ожирением выявлялась достоверно более высокая частота аллеля G в сайте BsmIrs1544410 гена VDR (OR = 2,12; р = 0,01) как при гомозиготном G/G, так и при гетерозиготном G/A носительстве генотипа. У здоровых добровольцев чаще обнаруживалось носительство мутантного гомозиготного генотипа A/A полиморфного сайта BsmIrs1544410 гена VDR (OR = 0,27; р = 0,005), чем у пациентов с АГ и ожирением, что позволяло сделать вывод о том, что носительство данного генотипа является протективным в отношении развития АГ у больных ожирением [21]. CYP27B1 – ген, кодирующий 1-гидроксилазу, фермент, катализирующий синтез гидроксивитамина D в кальцитриол в почках. Минорный аллель rs10877012 ассоциирован с дефицитом витамина D в сыворотке крови [19, 22].

Ген CYP24A1 кодирует фермент 24-гиксилазу, которая превращает кальцитриол в неактивную водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, уменьшая тем самым концентрацию активного метаболита в сыворотке крови. Гаплотип по следующим SNP (rs2296241(G), rs17219315(A), rs2762942(A), rs2248137(C), rs2248359(C) был ассоциирован в исследовании с диагнозом астмы (p = 0,001), концентрацией общего IgE (р = 0,001), уровнем 25-ОН2-D3 (р = 0,004) и 1,25-ОН2-D3 в сыворотке крови (р = 0,005) [23].

DHCR7 представляет собой ген, продуцирующий фермент 7-дегидрохолестеринредуктазу, который катализирует продукцию холестерина из 7-дегидрохолестерина, тем самым удаляя субстрат из синтетического пути витамина D3, предшественника 25-ОН2-D3. Редкие мутации в DHCR7 приводят к синдрому Смита-Лемли-Опица, который характеризуется сниженной активностью 7-дегидрохолестеринредуктазы, накоплением 7-дегидрохолестерина, низким уровнем холестерина и множественными врождёнными аномалиями. Предполагалось, что мутации в DHCR7 также дают конкурентное преимущество гетерозиготным носителям, поскольку высокий уровень 7-DHC может обеспечить защиту от рахита и остеомаляции от гиповитаминоза D. Однако данных о статусе витамина D у людей с синдромом Смита-Лемли-Опица нет, но данные о том, что наиболее частые генетические варианты DHCR7 достоверно ассоциированы с нормальным уровнем циркулирующего 25-OHD, позволяют предположить, что этот фермент может играть более значительную роль в нормальной регуляции статуса витамина D, чем ранее признано. Минорный аллель rs12785878 ассоциирован со снижением активного витамина D в сыворотке крови [24].

Ген CYP2R1 кодирует фермент, который катализирует стадию 25-гидроксилирования в печени, приводящую к синтезу 25-ОН2-D3 [24]. Минорный аллель в rs10741657 связан со снижением витамина D в сыворотке крови [22].

GC / VDBP. Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству генов альбумина. Это многофункциональный белок, обнаруженный в плазме, асцитической жидкости, цереброспинальной жидкости и на поверхности многих типов клеток. Он связывается с витамином D и его метаболитами в плазме и переносит их в целевые ткани. Также он известен как VDBP (vitaminDbindingprotein).

Минорные аллельные варианты однонуклеотидных полиморфизмов rs2282679, rs4588, rs7041 ассоциированы со снижением концентрации 25-ОН2-D3 в плазме крови, определённые их сочетания (гаплотипы) – с риском остеопороза [19, 24, 26].

Также выявлена связь определённого гаплотипа гена GCc уменьшением риска рака молочной железы (OR = 0,72, 0,54–0,96) у пациенток в менопаузе (США) [27].

Нормы суточного потребления витамина D и его содержание в пищевых продуктах

По российским рекомендациям 2008 г., суточная потребность в витамине D для взрослого человека составляет 2,5 мкг/сут. [16]. Однако Национальный институт здоровья (США) в 2011 г. публикует следующие рекомендации (табл. 1.) [28].

Основные пищевые источники витамина D: жир из печени рыб и морских животных, лосось, сельдь, скумбрия, икра, тунец, яйца, сливки, сметана.

Примерное содержание витамина D в некоторых продуктах питания представлено в табл. 2 [29].

В исследовании GraceJ. Lee и соавт. (2014 г.) [30] показали достоверное различие по уровню сывороточного 25-гидроксивитамина D между группами детей, употреблявших коровье молоко по сравнению с другим молоком (соевым, рисовым, козьим).

Современные рекомендации по диагностике и лечению дефицита витамина D

Группы риска. У детей и у взрослых факторы риска развития гиповитаминоза D отличаются. У детей на первое место выходят генетические факторы, особенности течения беременности, недоношенность, низкая масса тела при рождении, недостаточное питание, заболевания эндокринной системы, вредные привычки, избыточное употребление кофе, недостаточность инсоляции, хронические соматические заболевания, длительное применение глюкокортикостероидов, антиконвульсантов, гепарина, антацидов и других [31].

У взрослых на первый план выходят заболевания костей, возраст старше 60 лет, ожирение, беременность, хроническая болезнь почек, печёночная недостаточность, синдром мальабсорбции, гранулематозные заболевания и приём лекарственных препаратов. Широкий популяционный скрининг дефицита витамина D не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина D показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития [29].

Диагностика. Дефицит витамина D определяется у детей и взрослых как концентрация 25(ОН)D <<20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность – концентрация 25(ОН)D от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), адекватные уровни – более 30 нг/мл (75 нмоль/л). Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D – 30–60 нг/мл (75– 150 нмоль/л) [29].

Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол (D3).

Профилактика и лечение гиповитаминоза D у детей и подростков

В настоящее время нет установленных рекомендаций по профилактике недостаточности витамина D у детей, однако разработан проект национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» [31], где обсуждаются современные подходы к терапии витамином D. Повсеместно используемые нормы рекомендованного суточного потребления витамина D составляют 400–500 МЕ/сут. Однако данные фундаментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что эти дозы недостаточны для компенсации его дефицита в организме ребёнка и профилактики сопутствующей патологии. Лечебная же доза зависит от коморбидной патологии. Была предложена схема профилактического дозирования витамина D (в форме колекальциферола): дети до 4 мес. колекальциферол 500 МЕ/сут (для недоношенных – 800–1000 МЕ/сут), дети в возрасте от 4 мес. до 4 лет – 1000 МЕ/сут, 4–10 лет – 1500 МЕ/сут, старше 10 лет – 2000 МЕ/сут. Приём препарата должен быть непрерывный, с учётом сезона: с сентября по июнь в указанной выше дозировке, витамина в летние месяцы (июль, август) – с использованием 50 % этой дозы.

Заключение

Недостаток витамина D играет важную роль в патогенезе патологии костной системы и других хронических заболеваний у детей и взрослых. Генетические особенности играют важную роль в метаболизме витамина D. Лечение препаратами витамина D является эффективным как при лечении заболеваний скелета, так и для потенциальной возможности профилактики внекостной патологии, связанной с дефицитом витамина D. На данный момент не существует персонализированных рекомендаций по лечению дефицита витамина D в зависимости от особенностей генотипа, однако современные знания о роли генетических факторов дают предпосылки для таких исследований. Особенно это представляется актуальным в детском возрасте, так как генетические причины часто встречаются у этой группы пациентов.

Литература / References

1.              Костик М.М., Щеплягина Л.А., Ларионова В.И. Роль генетического полиморфизма рецептора витамина D (VDR) в патогенезе ювенильного идеопатического артрита: теоретические и практические аспекты // Современная ревматология. – 2014. – № 3. – С. 28–33. [Kostik MM, Sheplyagina LA, Larionova VI. Role of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis: Theoretical and practical aspects. Modern Rheumatology Journal. 2014;(3):28–33. (In Russ).] DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2014-3-28-33

2.              Birken CS, Lebovic G, Anderson LN, et al. Association between vitamin D and circulating lipids in early childhood. PLoS One. 2015 Jul 15;10(7):e0131938. DOI: 10.1371/journal.pone.0131938

3.              Maguire JL, Birken CS, Loeb MB, et al. DO IT Trial: vitamin D Outcomes and Interventions in Toddlers – a TARGet Kids! randomized controlled trial. BMC Pediatr. 2014 Feb 8;14:37. DOI: 10.1186/1471-2431-14-37

4.              БрынинаА.В., СтепуроТ.Л., ХворикД.Ф. идр. Анализ полиморфизма гена рецептора витамина D у пациентов с псориазом, ассоциированным с ишемической болезнью сердца // Здравоохранение. – 2016. – № 12. – С. 2–6. [Brynna AV, Stepuro TL, Khvorik DF, et al. Analysis of vitamin D receptor gene polymorphism in patients with coronary heart disease associated psoriasis. Healthcare. 2016;12:2–6. (In Russ).]

5.              Mazdeh M, Ghafouri-Fard S, Hatami M, et al. Expression аnalysis of vitamin D signaling pathway genes in epileptic patients. J Mol Neurosci. 2018 Apr;64(4):551–558. DOI: 10.1007/s12031-018-1059-5

6.              Пигарова Е.А., Плещева А.В., Дзеранова Л.К. Влияние витамина Dна иммунную систему // Иммунология. –2015. – Т. 36. – № 1. – С. 62–66. [Figarova EA, Plesea AV, Dzeranova LK. Influence of vitamin D on the immune system. Immunologiya. 2015;36(1):62–66. (In Russ).]

7.              Camargo Jr CA, Ganmaa D, Frazier AL, et al. Randomized Trial of Vitamin D Supplementation and Risk of Acute Respiratory Infection in Mongolia. Pediatrics. 2012 Sep;130(3):e561–567. DOI: 10.1542/peds.2011-3029

8.              РеушеваС.В., ПаничеваЕ.А., ПастуховаС.Ю., идр. Значение дефицита витамина D в развитии заболеваний человека // Успехи современного естествознания. – 2013. – № 11 – С. 27–31. [Reusheva SV, Panicheva EA, Pastuhova SY. The value of vitamin D deficiency in the development of human diseases. Advances in current natural sciences. 2013;11:27–31. (In Russ).]

9.              Jones AP, Tulic MK, Rueter K, et al. Vitamin D and allergic disease: sunlight at the end of the tunnel? Nutrients. 2012 Jan;4(1):13–28. DOI: 10.3390/nu4010013

10.           НаимиЗ.М.С., КалининаЕ.А. ДонниковА.Е. идр. Ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина D с эмбриологическими показателями и эффективностью программ экстракорпорального оплодотворения // Акушерство и гинекология. – 2017. – № 2. – С. 51–57. [Naimi ZMS, Kalinina EA, Donnikov AE, et al. Association of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism with embryological characteristics and effectiveness of in vitro fertilization programs. Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and Gynecology. 2017;2:51–57. (In Russ).] DOI: http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.51-751-7

11.           Пирузян Л.А., Николаева И.С., Гюльазизова К.С. и др. Полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR) и суицид // Технологии Живых Систем. – 2011. – № 8. – С. 56–62. [Piruzjan LA, Nikolaeva IS, Gjulazizova KS, et al. Polymorphism of the Vitamin D Receptor (VDR) Gene and a Suicide. Technologies of Living Systems. 2011;8:56-62. (In Russ).]

12.           Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Негашева М.А. Связь относительного содержания костной ткани с полиморфизмом гена рецептора витамина D // Физиология Человека. – 2017. – Т. 43. – № 3. – С. 96–101. [Kozlov AI, Vershubskaya GG, Negasheva MA. Association of Relative Bone Mass with the Polymorphism of Vitamin D Receptor Gene. Human Physiology. 2017;43(3):96–101. (In Russ).] DOI: 10.7868/S0131164617030109

13.           Au LE, Economos CD, Goodman E, et al. Vitamin D intake and serum vitamin D in ethnically diverse urban schoolchildren. Public Health Nutr. 2012 Nov;15(11):2047–2053. DOI: 10.1017/S1368980012003217

14.           Bose S, Breysse PN, McCormack MC, et al. Outdoor exposure and vitamin D levels in urban children with asthma. Nutr J. 2013 Jun 12;12:81. DOI:   10.1186/1475-2891-12-81

15.           Майлян Э.А. Ассоциации полиморфизма 283 A>G (BSMI) гена рецептора витамина D с остеопорозом у женщин в зависимости от длительности постменопаузы // Научные ведомости белгородского государственного университета. Серия: медицина. фармация. – 2017. – №12 (261). – Вып. 38. – С. 2–21. [Maylyan EA. Associations between 283 A>G (BSMI) polymorphism of vitamin D receptor gene and osteoporosis in women depending on menopause duration. Nauchnye vedomosti belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Medicina. Farmaciya. 2017;12(261)38:2–21. (In Russ).]

16.           Диетология. 4-е изд. / Под ред. А.Ю. Барановского. – СПб.: Питер; 2012. [Dietologiya. 4-e izd. / Ed by A.Yu. Baranovskij. SaintPetersburg: Piter; 2012. (In Russ).]

17.           Holick CN, Stanford JL, Kwon EM, et al. Comprehensive association analysis of the vitamin D pathway genes, VDR, CYP27B1, and CYP24A1, in prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Oct;16(10):1990–1999. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0487

18.           Каронова Т.Л., Цветкова Е.В., Клюшина А.А. и др. Уровень 25(ОН) витамина D и компоненты метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста при различном генотипе APAI полиморфизма гена рецептора витамина D // Артериальная гипертензия. – 2013. –Т. 19. – № 1. – С. 66–75. [Karonova TL, Tsvetkova EV, Klushina AA. Vitamin D and components of metabolic syndrome in women of reproductive age with different genotypes of vitamin D receptor gene ApaI polymorphism. Arterial’naya gipertenziya. 2013.19(1):66–75. (In Russ).]

19.           McGrath JJ, Saha S, Burne TH, et al. A systematic review of the association between common single nucleotide polymorphisms and 25-hydroxyvitamin D concentrations. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Jul;121(1–2):471–477. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.073

20.           Suzuki M, Yoshioka M, Hashimoto M, et al. 25-hydroxyvitamin D, vitamin D receptor gene polymorphisms, and severity of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012 Feb;27(2):264–271. DOI: 10.1002/mds.24016

21.           СенцоваТ.Б., ВорожкоИ.В., ЧернякО.О. идр. Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров гена VDR при артериальной гипертонии у больных ожирением // Вопросы диетологии. – 2017. – Т. 7. – № 4. – С. 11–15. [Sencova TB, Vorozhko IV, CHernyak OO, et al. Raspredelenie allelej i genotipov polimorfnyh markerov gena VDR pri arterial’noj gipertonii u bol’nyh ozhireniem. Voprosy dietologii. 2017;4: 11–15. (In Russ).] DOI: 10.20953/2224-5448-2017-4-11-15

22.           Wang TJ, Zhang F, Richards JB, et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study. Lancet. 2010 Jul 17;376(9736):180–188. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60588-0

23.           Wjst M, Altm ller J, Faus-Kessler T, et al. Asthma families show transmission disequilibrium of gene variants in the vitamin D metabolism and signalling pathway. Respir Res. 2006 Apr 6;7:60. DOI: 10.1186/1465-9921-7-60

24.           Berry DJ, Vimaleswaran KS, Whittaker JC, et al. Evaluation of Genetic Markers as Instruments for Mendelian Randomization Studies on Vitamin D. PLoS One. 2012;7(5):e37465. DOI: 10.1371/journal.pone.0037465

25.           Fang Y, van Meurs JB, Arp P, et al. Vitamin D binding protein genotype and osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2009 Aug;85(2):85–93.DOI:   10.1007/s00223-009-9251-9

26.           Berlanga-Taylor AJ, Knight JC. An integrated approach to defining genetic and environmental determinants for major clinical outcomes involving vitamin D. Mol Diagn Ther. 2014 Jun;18(3):261–272. DOI: 10.1007/s40291-014-0087-2

27.           Abbas S, Linseisen J, Slanger T, et al. The Gc2 allele of the vitamin D binding protein is associated with a decreased postmenopausal breast cancer risk, independent of the vitamin D status. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jun;17(6):1339–1343. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0162

28.           Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2011.

29.           Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская Ассоциация Эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр Министерства здравоохранения РФ». – М.: 2015. [Klinicheskie rekomendacii. Deficit vitamina D u vzroslyh: diagnostika, lechenie i profilaktika. Rossijskaya Associaciya Endokrinologov. FGBU «Endokrinologicheskij Nauchnyj Centr Ministerstva zdravoohraneniya RF». Moscow: 2015. (In Russ).]

30.           Lee GJ, Birken CS, Parkin PC, et al. Consumption of non–cow’s milk beverages and serum vitamin D levels in early childhood. CMAJ. 2014 Nov 18;186(17):1287–1293. DOI: 10.1503/cmaj.140555

31.           БарановА.А., ТутельянВ.А., идр. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции», – М.: ПедиатрЪ; 2015. [Baranov AA, Tutel’yan VA, et al. Nacional’naya programma «Nedostatochnost’ vitamina D u detej i podrostkov Rossijskoj Federacii: sovremennye podhody k korrekcii». Moscow: Paediatrician; 2015. (In Russ).]