Фармакогенетический подход к назначению лекарственных препаратов у кардиохирургических пациентов с высоким риском осложнений

Введение. Кардиохирургические пациенты относятся к группе высокого фармакологического риска из-за полиморбидности, полипрагмазии и влияния искусственного кровообращения.

Методы поиска. Поиск литературы выполнен в базах PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus и eLibrary.ru (2015–2025 гг.). Ключевые слова: «фармакогенетика AND кардиохирургия», «warfarin pharmacogenetics», «clopidogrel CYP2C19», «SLCO1B1 statin myopathy», «drug-gene interactions». Всего отобрано и проанализировано 42 источника. Критерии включения: оригинальные исследования, метаанализы, систематические обзоры и клинические рекомендации на английском или русском языке; критерии исключения: отдельные клинические случаи, экспериментальные работы, тезисы конференций без полного текста.

Результаты. Полиморфизмы VKORC1 и CYP2C9 объясняют до 50–60 % вариабельности дозы варфарина; генотипирование снижает риск кровотечений и ускоряет достижение целевого МНО. Носительство аллелей потери функции CYP2C19 ухудшает активацию клопидогрела, повышая риск ишемических осложнений. Вариант SLCO1B1 ассоциирован с повышенным риском миопатии на фоне статинов. В российской популяции частота клинически значимых аллелей сопоставима с европейской. Концепции взаимодействий «лекарство — ген» и «лекарство-лекарство-ген» могут потенцировать неблагоприятные исходы. Внедрение фармакогенетического тестирования ограничено организационными, финансовыми и образовательными барьерами.

Заключение. Для кардиохирургических пациентов наиболее перспективен мультипараметрический алгоритм, включающий мультилокусное генотипирование (CYP2C9, VKORC1, CYP2C19, SLCO1B1, ABCG2), оценку клинических факторов и лекарственных взаимодействий.

1. Yip VL, Pirmohamed M. Expanding role of pharmacogenomics in the management of cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13(3):151-162. doi:10.1007/s40256-013-0024-5.

2. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Афончиков В.С., и др. Периоперационное ведение пациентов, получающих длительную антитромботическую терапию. Методические рекомендации общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;3:7–26. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-3-7-26

3. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Синьков С.В., и др. Периоперационное ведение пациентов, получающих антикоагулянты и антиагреганты. Методические рекомендации общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» и Некоммерческой корпоративной организации «Национальная ассоциация специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии и гемореологии». Пересмотр 2025 года. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2025;2:11-46. Doi: 10.21320/1818-474X2025-2-11-46

4. Голухова Е. З., Голицын С. П., Михайлов Е. Н., Ревишвили А. Ш., и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2025. Российский кардиологический журнал. 2025;30(11):6668.doi:10.15829/1560-4071-2025-6668. EDN: MGXGON

5. Клинические рекомендации. Аневризмы грудной и торакоабдоминальной аорты. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2025;18(4):493 567. doi: 10.17116/kardio202518041493

6. Светликов А.В., Сухоручкин В.А., Иртюга О.Б., АбуговС.А., и др. Аневризмыбрюшной аорты (рекомендации российских экспертов). Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2024;30(3): 61-120. DOI: 10.33029/1027-6661-2024-30-3-61-120

7. Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Панов А.В. и др. 2024 Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2024. Российский кардиологический журнал. 2024;29(9): 6110. Doi: 10.15829/1560-4071-2024-6110. EDN: HHJJUT

8. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(4-2):1-52

9. Петриков А.С., Вавилова Т.В., Варданян А.В. и др. Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений низкомолекулярными гепаринами у хирургических пациентов – 2024: резолюция Совета экспертов. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024;17(2):251-278. Doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.250.

10. Кухарчук ВВ, Ежов МВ, Сергиенко ИВ, Арабидзе ГГ, Бубнова МГ, Балахонова ТВ и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2020;(1):7-40.

11. Beukers A, Breel J, van den Brom C, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Analgesic and Anesthetic Drugs in Patients During Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass: A Narrative Review. Anesth Analg. 2026;142(1): 5-14. doi:10.1213/ANE.0000000000007564.

12. Kayani M, Sangeetha GK, Sarangi S, et al. Pharmacogenomics and its Role in Cardiovascular Diseases: A Narrative Literature Review. Curr Cardiol Rev. 2025;21(4):e1573403X334668. doi: 10.2174/011573403X334668241227074314.

13. Gatti M, Pea F. The Cytokine Release Syndrome and/or the Proinflammatory Cytokines as Underlying Mechanisms of Downregulation of Drug Metabolism and Drug Transport: A Systematic Review of the Clinical Pharmacokinetics of Victim Drugs of this Drug-Disease Interaction Under Different Clinical Conditions. Clin Pharmacokinet. 2022;61(11):1519-1544. doi:10.1007/s40262-022-01173-8.

14. Voora D, Ginsburg GS. Clinical application of cardiovascular pharmacogenetics. J Am Coll Cardiol. 2012;60(1):9-20. doi:10.1016/j.jacc.2012.01.067.

15. Roden DM, McLeod HL, Relling MV, et al. Pharmacogenomics. Lancet. 2019;394(10197):521- 532. doi:10.1016/S0140-6736(19)31276-0.

16. Shah RR, Smith RL. Addressing phenoconversion: the Achilles' heel of personalized medicine. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(2):222-240. doi:10.1111/bcp.12441.

17. Сычев Д.А., Мирзаев К.Б., Черняева М.С., и др. Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и блокаторов кальциевых каналов в зависимости от генотипа ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий. Acta Biomedica Scientifica. 2023;8(6):51-80.

18. Litonius K, Kulla N, Falkenbach P, et al. Value of Pharmacogenetic Testing Assessed with Real-World Drug Utilization and Genotype Data. Clin Pharmacol Ther. 2025;117(1):278-288. doi: 10.1002/cpt.3458.

19. Ivashchenko D., Rusin I., Sychev D., Grachev A. The frequency of CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms in Russian patients with high thrombotic risk. Medicina (Kaunas). 2013; 49(12):517-521. doi:10.3390/medicina49120081.

20. Mirzaev KB, Zelenskaya EM, Barbarash OL, et al. CYP2C19 polymorphism frequency in Russian patients in Central Russia and Siberia with acute coronary syndrome. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:107-114. Published 2017 Apr 12. doi:10.2147/PGPM.S126305.

21. Panchenko E, Kropacheva E, Dobrovolsky A, et al. CYP2C9 and VKORC1 genotyping for the quality of long-standing warfarin treatment in Russian patients. Pharmacogenomics J. 2020; 20(5):687-694. doi:10.1038/s41397-020-0157-2.

22. Tuteja S, O'Brien WJ, Ferraro JP, et al. DrugGene Interactions and Outcomes in Surgical Patients. JAMA Surgery. 2025;160(7):804-813. doi:10.1001/jamasurg.2025.1503.

23. Wang M, Lang X, Cui S, et al. Clinical application of pharmacogenetic-based warfarin-dosing algorithm in patients of Han nationality after rheumatic valve replacement: a randomized and controlled trial. Int J Med Sci. 2012;9(6):472-479. doi:10.7150/ijms.4637.

24. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. A randomized and clinical effectiveness trial comparing two pharmacogenetic algorithms and standard care for individualizing warfarin dosing (CoumaGen-II). Circulation. 2012;125(16):1997-2005. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.070920.

25. Padmanabhan S, du Toit C, Dominiczak AF. Cardiovascular precision medicine - A pharmacogenomic perspective. Camb Prism Precis Med. 2023;1:e28. Published 2023 Jun 29. doi:10.1017/pcm.2023.17

26. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397-404. doi:10.1002/cpt.668.

27. Tatarūnas V, Lesauskaite V, Veikutiene A, et al. The combined effects of clinical factors and CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms on initiating warfarin treatment in patients after cardiac valve surgery. J Heart Valve Dis. 2012;21(5):628-635.

28. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360(4):354-362. doi:10.1056/NEJMoa0809171.

29. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(5):959-967. doi:10.1002/cpt.2526.

30. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, et al. SLCO1B1 variants and statininduced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799. doi:10.1056/NEJMoa0801936.

31. Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021. doi:10.1002/cpt.2557.

32. Goulding R, Dawes D, Price M, et al. Genotype-guided drug prescribing: a systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4):868-877. doi:10.1111/bcp.12475.

33. Stergiopoulos K, Brown DL. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med. 2014;174(8):1330-1338. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.2368.

34. Sridharan K, Sivaramakrishnan G. A network meta-analysis of CYP2C9, CYP2C9 with VKORC1 and CYP2C9 with VKORC1 and CYP4F2 genotype-based warfarin dosing strategies compared to traditional. J Clin Pharm Ther. 2021;46(3):640- 648. doi:10.1111/jcpt.13334.

35. Anand A, Hegde NC, Chhabra P, et al. Pharmacogenetic guided versus standard warfarin dosing for routine clinical care with its pharmacoeconomic impact: a randomized controlled clinical trial. Ann Hematol. 2024;103(6):2133-2144. doi:10.1007/s00277-024-05757-1.

36. Pereira NL, Farkouh ME, So D, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(8):761-771. doi:10.1001/jama.2020.12443.

37. Drozda K, Wong S, Patel SR, et al. Poor warfarin dose prediction with pharmacogenetic algorithms that exclude genotypes important for African Americans. Pharmacogenet Genomics. 2015; 25(2):73-81.doi:10.1097/FPC.0000000000000108.

38. Fahmi AM, Elewa H, El Jilany I. Warfarin dosing strategies evolution and its progress in the era of precision medicine, a narrative review. Int J Clin Pharm. 2022;44(3):599-607. doi:10.1007/s11096-022-01386-8.

39. Wu A, Raack EJ, Ross CJD, Carleton BC. Implementation and Evaluation Strategies for Pharmacogenetic Testing in Hospital Settings: A Scoping Review. Ther Drug Monit. 2025;47(2):211-247. doi:10.1097/FTD.0000000000001243.

40. Sychev D, Fedina L, Poptsova M, et al. A survey of physician opinionsin Russia in the field of pharmacogenetics of cardiovascular disease. Pharmacogenomics. 2022;23(15):847-856. doi:10.2217/pgs-2022-0048.

41. Комаров А. Л., Шахматова О. О., Илющенко Т. А., и др Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС, получающих клопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования? Доктор. Ру. 2012;6:12-20

42. Комаров А. Л., Панченко Е. П., Донников А. Е., и др. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология. 2011;2:8-18.