Фармакогенетический подход к назначению лекарственных препаратов у кардиохирургических пациентов с высоким риском осложнений

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности во всём мире, и фармакологические методы лечения направлены на снижение риска этих заболеваний. Однако существует значительная индивидуальная вариативность реакции на препараты, как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности [1].

Пациенты кардиохирургического профиля характеризуются исходно высоким сердечно-сосудистым риском, что во многом обусловлено полиморбидностью и полипрагмазией [2-10]. В периоперационном периоде они получают многокомпонентную лекарственную терапию, включающую антитромботические препараты (антикоагулянты и антиагреганты), статины, антиаритмические средства, ингибиторы протонной помпы, анальгетики, а нередко и антибактериальную терапию.

Для части этих лекарственных групп характерны высокая клиническая значимость точности дозирования и мониторинга из-за узкого терапевтического диапазона, выраженной вариабельности клинического эффекта, а также высокого потенциала межлекарственных взаимодействий. В результате даже небольшие отклонения в эффективности или безопасности терапии могут смещать баланс между гемостазом и тромбозом и ассоциироваться с критическими периоперационными исходами, прежде всего кровотечениями и тромботическими осложнениями (инфаркт миокарда, инсульт, тромбозы) [3, 5-11].

Дополнительные факторы вариабельности формируются непосредственно во время вмешательства и в раннем послеоперационном периоде: системный воспалительный ответ (СВО), гемодилюция, изменения белкового состава плазмы и функции органов. Показано, что проведение искусственного кровообращения существенно изменяет фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, что может приводить как к недостаточной, так и к избыточной экспозиции препаратов [11].

На этом фоне стандартизированные схемы дозирования не всегда обеспечивают прогнозируемый клинический эффект и приемлемый профиль безопасности, что обосновывает необходимость персонализированных подходов к выбору и коррекции терапии, включая мониторинг эффективности и безопасности, а при наличии возможностей — терапевтический лекарственный мониторинг.

Нарративный обзор Kayani et al. (2025 г.) подчёркивает, что генетическая вариабельность способна влиять на метаболизм, эффективность и риск нежелательных реакций для основных классов кардиологических препаратов (антиагреганты, антикоагулянты, статины, блокаторы кальциевых каналов и др.), что объясняет часть различий в исходах лечения и поддерживает персонализированный подход к терапии у пациентов высокого риска, в том числе в условиях хирургического стресса и полипрагмазии [12].

Межиндивидуальная вариабельность ответа на лекарственную терапию

Известно, что клинические детерминанты межиндивидуальной вариабельности лекарственного ответа включают возраст, массу тела, функцию печени и почек, выраженность воспалительного ответа, особенности питания и потребления витамина K (для варфарина), сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия, а также приверженность терапии [12-15]. Особое значение в кардиохирургической практике имеет полипрагмазия и применение препаратов с узким терапевтическим диапазоном, при которых даже умеренные изменения фармакокинетики и фармакодинамики могут приводить к клинически значимым осложнениям. Существенную роль играют и организационные параметры: частота контроля показателей эффективности и безопасности (например, МНО при терапии варфарином), доступность лабораторных тестов, регламент коррекции доз и преемственность между стационарным и амбулаторным этапами ведения пациента.

В табл. 1 обобщены основные группы факторов, формирующие высокую межиндивидуальную вариабельность ответа на терапию у кардиохирургических пациентов.

Таким образом, вариабельность ответа формируется в результате сложного взаимодействия клинических и генетических факторов. Дополнительную сложность вносит феномен феноконверсии — явление, при котором генотипически «быстрые» метаболизаторы фенотипически проявляют признаки замедленного метаболизма под влиянием внешних факторов, прежде всего сопутствующей терапии [16]. Это подчёркивает необходимость комплексной оценки при персонализации терапии.

Генетические факторы и концепция взаимодействие «лекарство-ген» / «лекарство-лекарство-ген»

Несмотря на значимый вклад клинических факторов, они объясняют лишь часть межиндивидуальной вариабельности лекарственного ответа. В ряде случаев после учёта возраста, массы тела, функции органов и сопутствующей терапии сохраняется существенная остаточная вариабельность. Это послужило основанием для активного изучения генетических детерминант лекарственного ответа.

В клинической фармакологии выделяют взаимодействие «лекарство-ген» («ЛГ») (drug-gene interactions) — ситуации, при которых генетические варианты пациента модифицируют эффективность или безопасность стандартной фармакотерапии, а также «лекарство-лекарство-ген» («ЛЛГ») (drug-drug-gene interactions), при которых лекарственные взаимодействия и генотип пациента взаимно потенцируют своё влияние на экспозицию и клинический ответ. Пример такого взаимодействия показан в исследовании Сычева Д.А. и соавт. (2023 г.), где комбинация ривароксабана с верапамилом (ингибитором CYP3A4/P-gp) сопровождалась более высокими концентрациями препарата и большей частотой кровотечений у пациентов пожилого возраста [17].

В работе Litonius et al. (2024 г.), основанной на анализе реального назначения лекарственных препаратов, показано, что значительная доля пациентов получает препараты, эффективность и безопасность которых потенциально модифицируются фармакогенетическими вариантами. При этом наиболее клинически значимые взаимодействия были связаны с широко применяемыми в кардиологической практике препаратами, включая антитромботические средства, статины и ингибиторы протонной помпы [18].

В российской когорте пациентов с высоким тромботическим риском показано, что варианты CYP2C9 (*2/*3), VKORC1 (−1639G>A) и CYP4F2 (rs2108622) встречаются у заметной доли пациентов, а профиль частот в целом сопоставим с европейскими популяциями [19]. Для антиагрегантной терапии частота носительства аллелей потери функции CYP2C19 (2/3) в разных регионах России составляла 16-27,5%, а аллеля повышенной функции CYP2C19*17 — 15,4-33,3% [20].

В России практическое применение фармакогенетического тестирования с последующим подбором начальных дозировок варфарина по полученным результатам описано в исследовании Панченко Е.П. и соавт. (2020 г.). Данная работа представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное исследование, проведенное в РФ с участием 263 пациентов, ранее не получавших варфарин и имеющих показания к длительной антикоагуляции. Пациенты были рандомизированы в две группы: фармакогенетическая группа (нагрузочная доза варфарина рассчитывалась по алгоритму Gage на основе генотипирования CYP2C9 и VKORC1, с коррекцией с 5-го дня лечения согласно МНО) и стандартная группа (начальная доза варфарина 5 мг с титрацией с 3-го дня согласно МНО). Результаты фармакогенетического подхода продемонстрировали отсутствие больших кровотечений в фармакогенетической группе по сравнению с 6 случаями в стандартной группе (p=0,031); сокращение времени до достижения целевого МНО: 11 дней против 17 дней (p=0,046); снижение частоты колебаний МНО ≥4,0: 11% против 30,9% (p=0,002) [21].

Фармакогенетическое дозирование оказалось эффективным преимущественно у пациентов с повышенной чувствительностью к варфарину.

Показательно, что «накапливание» эффекта взаимодействия «ЛГ» может иметь измеримые клинические последствия у хирургических пациентов. В ретроспективном когортном исследовании Million Veteran Program (n=10098) показано, что наличие ≥2 клинически значимых событий «ЛГ» в периоперационном периоде ассоциировалось с увеличением длительности госпитализации, более высокой частотой повторных госпитализаций в течение 30 дней и повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [22].

Фармакогенетика антикоагулянтной и сопутствующей терапии

Вклад клинических и генетических факторов в вариабельность дозы варфарина. Варфарин остаётся основным пероральным антикоагулянтом для пациентов после кардиохирургических вмешательств, включая пациентов после протезирования клапанов сердца механическими протезами [3, 4, 22, 23]. Однако его применение осложняется узким терапевтическим окном и значительной межиндивидуальной вариабельностью доз [23, 24].

Фармакогенетика варфарина является одной из наиболее изученных моделей персонализированной терапии. Генетические факторы в совокупности объясняют до 50–60% межиндивидуальной вариабельности потребности в дозе. Наибольший вклад вносят полиморфизмы VKORC1 (≈25-30%) и CYP2C9 (≈10-15%). У пациентов после клапанных кардиохирургических вмешательств добавление генотипов CYP2C9 и VKORC1 увеличивает точность прогнозирования дозы с 32% (только клинические факторы) до 43% [24-29].

Фармакогенетика антитромбоцитарной терапии. Клопидогрел является пролекарством, для образования активного метаболита которого требуется CYP2C19-зависимая биотрансформация. Носительство аллелей потери функции CYP2C19 (*2, *3) ассоциируется со снижением антиагрегантного эффекта и повышением риска ишемических осложнений [28]. Рекомендации CPIC (2022) предлагают учитывать фенотип CYP2C19 при выборе ингибитора P2Y12 и, при наличии показаний, рассматривать альтернативные препараты (тикагрелор, прасугрел) у промежуточных и плохих метаболизаторов [9, 10, 29].

Фармакогенетика гиполипидемической терапии: статины. Статины остаются ключевым компонентом вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и нередко продолжаются в периоперационном периоде у кардиохирургических пациентов [7, 10]. Наиболее изученный фармакогенетический фактор риска статин-ассоциированных мышечно-скелетных симптомов (САМС) — вариант SLCO1B1 c.521T>C (p.Val174Ala, rs4149056), приводящий к снижению активности печёночного транспортера OATP1B1, уменьшению печёночного клиренса и повышению системной экспозиции статинов, особенно симвастатина [30].

Рекомендации CPIC (2022) по статин-ассоциированным мышечно-скелетным симптомам рекомендуют следующий подход [31]:

• Фенотип низкой функции SLCO1B1 (генотипы TC или CC): пациентам не рекомендуется назначать симвастатин в дозе ≥20 мг/сут; предпочтительны статины с меньшей зависимостью от OATP1B1 (правастатин, розувастатин в низких дозах, флувастатин, питавастатин, аторвастатин в низких/средних дозах).
• При необходимости использования симвастатина или аторвастатина в высоких дозах у носителей вариантных аллелей требуется более тщательный мониторинг КФК и клинических симптомов.
• Помимо SLCO1B1, важную роль играют полиморфизмы других генов:
• ABCG2 (c.421C>A, rs2231142): снижает активность транспортера BCRP, что приводит к увеличению экспозиции розувастатина (до 100% у гомозигот) и повышает риск миопатии. CPIC рекомендует снижение начальной дозы розувастатина у носителей этого варианта [31].
• CYP2C9: влияет на метаболизм флувастатина и питавастатина. Варианты потери функции CYP2C9 (*2, *3) снижают клиренс этих статинов, что также может требовать коррекции дозы.

В кардиохирургии клиническая значимость таких вариантов может усиливаться сочетанием с лекарственными взаимодействиями (например, верапамил, амиодарон) и метаболическим стрессом, что требует индивидуализации выбора и дозы. В хирургической когорте Million Veteran Program сочетание «статин–SLCO1B1» относилось к числу наиболее частых взаимодействий «ЛГ» [22].

Для наглядного обобщения информации о клинически значимых фармакогенетических маркерах в кардиохирургии ниже представлена табл. 2.

Ограничения существующих подходов

Научно-клинические ограничения доказательной базы. Несмотря на убедительное фармакогенетическое обоснование, результаты клинических исследований остаются неоднородными. Метаанализы демонстрируют вариабельность эффекта фармакогенетически ориентированных алгоритмов в отношении времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (TTR) и частоты осложнений [32, 33]. Генотип-ориентированные стратегии преимущественно улучшают ранние показатели качества антикоагуляции (скорость достижения МНО, TTR), тогда как их влияние на «жёсткие» клинические исходы (кровотечения, тромбоэмболии) остаётся менее устойчивым и зависит от дизайна исследований и интенсивности мониторинга [33-41].

Сходные ограничения наблюдаются и для других классов препаратов. Для клопидогрела влияние генотип-ориентированной стратегии на клинические исходы остаётся неоднозначным [28, 29], а для статинов клиническая эффективность рутинного фармакогенетического тестирования в отношении снижения частоты САМС продолжает обсуждаться [30-32]. В настоящее время в российской популяции отсутствуют проспективные рандомизированные исследования эффективности коррекции стартового дозирования антитромботических препаратов (клопидогрел), статинов, что особенно подчёркивает актуальность вопроса пополнения статистических данных собственными результатами и интеграции фармакогенетически-ориентированного дозирования в клинической практике [17, 20, 21, 41].

Популяционные ограничения. Эффективность фармакогенетических алгоритмов существенно варьирует в зависимости от этнической структуры исследуемых популяций. Большинство валидированных алгоритмов разработано преимущественно на европеоидных и азиатских выборках, что ограничивает их переносимость на другие популяции. У пациентов африканского происхождения клинически значимыми являются дополнительные варианты (например, CYP2C9 *5, *6, *8, *11), не всегда учитываемые в стандартных алгоритмах [37]. Универсальное применение существующих алгоритмов без учёта популяционных особенностей может снижать точность прогнозирования дозы [26].

Барьеры внедрения. Внедрение фармакогенетического тестирования в клиническую практику сталкивается с рядом барьеров. Как подробно описано в работах [38, 39], они включают:

1. Организационные: доступность и скорость тестирования, интеграция данных в электронные медицинские системы, отсутствие тестирования в клинических рекомендациях и стандартах.
2. Финансовые: высокая стоимость тестирования, неопределенность фармакоэкономической эффективности, зависимость выводов от локальной структуры затрат.
3. Образовательные/поведенческие: недостаточная информированность врачей, отсутствие понятных алгоритмов принятия решений, неготовность использовать фармакогенетическую информацию в рутинной практике.

В российском опросе врачей продемонстрировано в целом положительное отношение к тестированию при одновременно низком уровне его реального применения именно вследствие этих барьеров [40]. В связи с этим представляется обоснованным проведение дополнительных исследований, направленных на разработку и внедрение практико-ориентированных алгоритмов в отечественных реалиях.

Необходимость комплексного фармакогенетического алгоритма в кардиохирургии

Кардиохирургические пациенты характеризуются высокой лекарственной нагрузкой и быстрыми изменениями клинического состояния, поэтому фокус только на одном гене или одном препарате может быть недостаточен [1-13]. Данные крупной хирургической когорты показывают, что наличие ≥2 взаимодействий «ЛГ» ассоциируется с более неблагоприятными послеоперационными исходами [22], что подтверждает клиническую значимость мультилокусного фармакогенетического риска.

В связи с вышеизложенным представляется перспективной разработка и оценка комплексного фармакогенетического алгоритма для пациентов кардиохирургического профиля. В отличие от существующих подходов, ориентированных на отдельные препараты, предлагаемый алгоритм будет включать:

1. Мультилокусное генотипирование по панели генов, охватывающей наиболее клинически значимые маркеры: CYP2C9 (для варфарина и некоторых статинов), VKORC1, CYP4F2 (для варфарина), CYP2C19 (для клопидогрела), SLCO1B1, ABCG2.
2. Интегральную оценку клинических факторов: возраст, индекс массы тела, функцию печени и почек, сопутствующую терапию (с акцентом на потенциальные взаимодействия «ЛЛГ»), пищевой статус (витамин K).
3. Стандартизированный алгоритм принятия решений для врача, включающий рекомендации по выбору препарата, его начальной и поддерживающей дозе, а также тактике мониторинга эффективности и безопасности.

Такой мультипараметрический подход позволит не только повысить точность дозирования и снизить риск лекарственно-обусловленных осложнений, но и создать основу для персонализации фармакотерапии в целом, что наиболее соответствует профилю кардиохирургического пациента как группы высокого фармакологического риска.

Ограничения обзора

Следует отметить, что представленный нарративный обзор имеет ряд методологических ограничений. Во-первых, поиск литературы не являлся систематическим, что могло привести к преимущественному включению исследований, подтверждающих позицию авторов, и к неполному охвату противоречивых данных. Во-вторых, анализировались преимущественно англоязычные и русскоязычные публикации, что создаёт потенциальный языковой уклон и ограничивает экстраполяцию выводов на исследования, опубликованные на других языках. В-третьих, в работе не проводилась формальная оценка качества включённых исследований с использованием стандартизированных шкал (например, GRADE, Newcastle-Ottawa), что характерно для нарративных обзоров, но снижает надёжность представленных выводов. Кроме того, отсутствие заранее зарегистрированного протокола поиска не позволяет полностью воспроизвести стратегию отбора источников, что также присуще обзорным работам данного типа. Указанные ограничения следует учитывать при интерпретации результатов.

Заключение

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что фармакогенетический подход способен повышать точность назначения варфарина и оптимизировать антитромбоцитарную и гиполипидемическую терапию. Вместе с тем сохраняющаяся вариабельность результатов клинических исследований и зависимость эффекта от условий мониторинга и сопутствующей терапии требуют адаптации фармакогенетических стратегий к конкретной клинической среде. Для кардиохирургических пациентов наиболее обоснована стратегия комплексной оценки клинических и генетических факторов, направленная на снижение риска лекарственно-обусловленных осложнений в периоперационном периоде. В настоящее время существует потребность в проведении большего числа исследований, связанных с практическим внедрением и применением фармакогенетических алгоритмов, по результатам которых можно будет оценить эффективность данной стратегии у кардиохирургических пациентов и персонализировать фармакотерапию.