Клинический случай геморрагического осложнения на фоне антикоагулянтной терапии: роль фармако-генетического тестирования

Введение

Существует множество различных заболеваний, при которых применяется антикоагулянтная терапия. К таким заболеваниям относятся фибрилляция предсердий (ФП), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии и другие. У пациентов с ФП для профилактики тромбоэмболических осложнений в настоящее время препаратами первой очереди выбора являются прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), которые применяются пожизненно. ПОАК имеют высокую биодоступность, удобство применения, минимальный спектр взаимодействия с другими лекарственными средствами, широкое терапевтическое окно, а также отсутствие необходимости лабораторного мониторинга [1-3]. Несмотря на доказанную эффективность и безопасность, применение ПОАК, при наличии определённых факторов, может сопровождаться повышенным риском геморрагических осложнений, как жизнеугрожающих, так и небольших, но клинически значимых [4]. Факторы, которые повышают риск геморрагических осложнений, принято делить на модифицируемые, частично модифицируемые и немодифицируемые [1, 2]. Одними из немодифицируемых факторов риска являются генетические, к которым относится мутация в генах, отвечающих за биотрансформацию ПОАК [1, 2]. В настоящее время широко обсуждается роль фармакогенетического тестирования для профилактики геморрагических осложнений на фоне приёма ПОАК.

Клинический пример

Пациент Д., 83 лет, госпитализирован в многопрофильный стационар Москвы плановом порядке с целью обследования. При поступлении пациент предъявлял жалобы на кровоточивость дёсен, подкожные кровоизлияния и боли в эпигастральной области.

Anamnesis morbi. Из предоставленной медицинской документации удалось выяснить, что пациент длительное время страдает артериальной гипертензией (АГ), постоянной формой ФП, хронической сердечной недостаточностью и в 2017 г. перенёс острый инфаркт миокарда (ОИМ) нижней стенки левого желудочка. Последние несколько лет пациент принимает следующую лекарственную терапию: табл. ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки в утренние часы, табл. метопролол 25 мг 2 раза в сутки, табл. эналаприл 5 мг 2 раза в сутки, табл. торасемид 5 мг 1 раз в сутки в утренние часы и табл. спиронолактон 25 мг в утренние часы.

Anamnesis vitae. Наследственность по сердечно-сосудистой системе не отягощена. Пациент имеет 2х детей, старшая дочь также страдает АГ. В 1986 г. пациент перенёс аппендэктомию, в 2000 г. –– холецистэктомию.

Объективный осмотр. Рост 161 см, вес 85 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32.79 кг/м². Общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,7 ^оС. На коже туловища и верхних конечностей отмечаются кровоизлияния по типу петехий, при осмотре ротовой полости отмечен гингивит, видимые слизистые физиологической окраски и влажности, без патологических изменений. Отёки нижних конечностей на стопах и до средней трети голеней с двух сторон. Частота дыхательных движений 17 в мин. SpO₂ 98%. При аускультации лёгких дыхание везикулярное, проводимое во все отделы, хрипы не выслушиваются. При аускультации сердца –– ритм неправильный, нарушен за счёт фибрилляции предсердий, патологические шумы не выслушиваются. ЧСС 64-86/мин. Артериальное давление 134/82 мм рт.ст. Живот увеличен за счёт подкожно-жировой клетчатки, мягкий, безболезненный при пальпации. Физиологические отправления в пределах нормы: мочеиспускание регулярное и безболезненное; стул регулярный, без патологических включений. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

Данные проведённого обследования. Общий анализ крови: эритроциты 4,3х10¹²/л, гемоглобин 115 г/л (N 120-140 г/л), лейкоциты 6,2х10⁹/л, тромбоциты 280х10⁹/л (N 150-400x10⁹/л). Биохимический анализ крови: Мочевина 5,2 ммоль/л, Креатинин 115 мкмоль/л (N 53-115 мкмоль/л). Расчётный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта = 44 мл/мин. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (по формуле CKD-EPI): 38 мл/мин/1,73м². Коагулограмма: Активированное частичное тромбопластиновое время 32 секунды, МНО 1,5. Протромбиновое время (ПВ) 15 секунд (N 10,0-13,2 с), Фибриноген 2,2 г/л. Общий анализ мочи –– в пределах референсных значений. Электрокардиография (ЭКГ): ФП с частотой желудочковых сокращений 60-84/мин. ЭКГ признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Признаки ранее перенесённого очагового поражения нижней стенки левого желудочка. Эхокардиография: исследование на фоне фибрилляции предсердий, нормосистолическая форма. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55%. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Рубцовые изменения миокарда нижней стенки левого желудочка. Эзофагогастродуоденоскопия: Недостаточность кардии. Рефлюкс-эзофагит. Поверхностный гастрит с мелкоточечными геморрагиями. Бульбит.

На основании жалоб, данных анамнеза и проведённого обследования установлен диагноз: Ишемическая болезнь сердца: Постинфарктный кардиосклероз (ОИМ от 2017 г.). Гипертоническая болезнь 3 стадии, Контролируемая АГ, риск сердечно-сосудистых осложнений 4 (очень высокий). ГЛЖ. Нарушение ритма сердца: Постоянная форма фибрилляции предсердий, нормосистолическая форма (CHA₂DS₂-VASc 4 балла, HAS-BLEED 2 балла). Хроническая сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ 55%) IIА стадии, II функциональный класс по NYHA. Ожирение I степени (ИМТ 32,79 кг/м²⁾. Поверхностный гастрит с мелкоточечными геморрагиями. Рефлюкс-эзофагит. Бульбит.

Данные дополнительных методов обследования. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) ПОАК: Минимальная равновесная концентрация ривароксабана –– 98 нг/мл (N 6-87 нг/мл). Фармакогенетическое тестирование: гомозиготный носитель полиморфизма гена ABCB1 (rs1045642) –– мутантный генотип ТТ.

Обсуждение

Геморрагические осложнения в виде петехиальных высыпаний на коже, кровоточивости дёсен и мелкоточечных геморрагий на слизистой оболочке желудка у данного пациента могли быть обусловлены приёмом ПОАК (ривароксабан). Несмотря на то, что доза ривароксабана была корректно подобрана с учётом СКФ, концентрация препарата в сыворотке крови была повышена. Это могло быть вызвано мутацией в гене АВСВ1 (MDR1). Данный ген отвечает за работу белка транспортёра Р-гликопротеина, чья функция заключается в препятствии всасывания ксенобиотиков, а при их попадании в организм –– скорейшем выведении [5]. Известно, что ривароксабан метаболизируется на ²/₃ через ферменты цитохрома Р450 (CYP3A4/5 и CYP2J2) и на ¹/₃ в неизменном виде с мочой транспортёрами P-гликопротеин (P-gp) и Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) [6]. Таким образом, носительство мутантного аллеля ТТ гена ABCB1 могло замедлить выведение ривароксабана, что, согласно данным ТЛМ, привело к повышению его концентрации и увеличению ПВ, а в конечном итоге — к геморрагическим осложнениям. Отсутствие данных по анти-Ха активности в представленном клиническом случае связано с принципиальным методологическим выбором: целью работы была демонстрация возможности применения альтернативного метода мониторинга (измерения концентрации ривароксабана).

Клинический случай геморрагического осложнения на фоне приёма препарата ривароксабан был также ранее описан в работе Lorenzini K. с соавт. [7]. Авторы сообщили о желудочно-кишечного кровотечении у пациента 79 лет на фоне приёма ривароксабана 20 мг в сутки (в течение 3 месяцев). Пациент страдал сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа. Сопутствующая терапия включала в себя: инсулин, симвастатин 40 мг один раз в день, левотироксин 75 мкг один раз в день, метопролол с пролонгированным высвобождением 25 мг один раз в день и эналаприл 10 мг один раз в день. Для оценки причин потенциального усиления эффекта ривароксабана в терапевтических дозах были проведены измерение активности анти-Ха, измерение концентрации ривароксабана в плазме, а также генотипирование ABCB1 и фенотипирование CYP3A4/5. Лабораторные исследования показали высокие уровни анти-Ха активности и концентрацию ривароксабана в плазме (через 24 часа после последнего приёма) и неожиданную задержку клиренса ривароксабана, что свидетельствует о нарушении элиминации ривароксабана. Пациент был гомозиготным носителем обоих протестированных вариантных аллелей ABCB1: его генотип был TT для двух полиморфизмов (rs1045642 и rs2032582). Фенотипирование CYP3A4/5 показало умеренно сниженную ферментативную активность с метаболическим соотношением ОН-мидазолам/мидазолам 0,31. Авторы предположили, что как генетические факторы, так и факторы окружающей среды могли способствовать повышенной восприимчивости к ривароксабану у представленного пациента, например, гомозиготное присутствие аллелей варианта ABCB1 и снижение активности CYP3A4/5 из-за лекарственного взаимодействия с симвастатином в дополнение к умеренному снижению почечной функции (расчётный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта составил 39 мл/мин).

Для снижения риска геморрагических осложнений у пациента из нашего клинического примера может быть рассмотрен переход на другой представитель ПОАК, который имеет меньший почечный клиренс в сравнении с ривароксабаном. Таким препаратом может быть апиксабан.

Заключение

Данный клинический случай демонстрирует значительную роль фармакогенетического тестирования для диагностики причины геморрагических осложнений у пациента с ФП на фоне приёма ПОАК (ривароксабана). Хотя данный метод не входит в рутинную практику, его применение может быть целесообразным при развитии кровотечений на фоне длительного приёма ПОАК у пациентов с низким риском кровотечений по шкале HAS-BLED.