Сравнение частоты однонуклеотидного варианта CYP3A5*3 в этнических группах русских и бурятов

Введение

На сегодняшний день возможность спрогнозировать, как будет метаболизироваться  препарат, назначенный пациенту при лечении, является одним из важных вопросов  персонализированной медицины. Как будет вести себя вещество в организме, зависит  от особенностей всасывания, распределения, выведения и конечно, метаболизма. По  данным литературы большее значение в метаболизме ксенобиотиков имеют ферменты  из группы цитохрома P450. Однако не все ферменты этой группы одинаково  метаболизируют ксенобиотики, так CYP3A5 участвует в метаболизме таких групп  лекарственных препаратов, как иммуносупресоры, антиретровирусные препараты,  блокаторы кальциевых каналов, и т. д. Но наиболее изучена его роль в метаболизме такролимуса, сиролимуса и циклоспорина. 
Большое влияние на особенности работы цитохрома оказывают однонуклеотидные  замены, которые ещё называют однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) или  однонуклеотидные варианты (SNV). Например, существует вариант CYP3A5*3 (A6986G,  rs776746) носительство которого замедляет работу фермента, удлиняя период  полувыведения метаболизируемых препаратов. 
В частности, у носителей однонуклеотидного варианта CYP3A5*3 (A6986G, rs776746)  концентрация такролимуса, который пациенты принимали после трансплантации  почки, в крови была выше у пациентов с генотипом GG на седьмой день терапии [1]. У  пациентов с генотипом GG могут более выражено проявиться эффекты  гепатотоксичности такролимуса [2]. 
Важно отметить, что в разных этнических группах распространённость полиморфизмов  может различаться. Вариант CYP3A5*3 (A6986G, rs776746) в  популяции белых европейцев встречается с частотой 0,82–0,95, в популяции  афроамериканцев с частотой 0,33, у японцев – 0,85, китайцев – 0,65[3]. 

Цель

Изучить частоту встречаемости однонуклеотидного варианта CYP3A5*3 (A6986G,  rs776746) в этнической группе бурятов и русских. 

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 250 здоровых добровольцев из числа представителей  двух наиболее многочисленных этнических групп, проживающих на территории  Иркутской области и Республики Бурятия: 136 русских (26 мужчин (19 %) и 110  женщин (81 %)) и 114 бурятов (34 мужчины (30 %) и 80 женщин (70 %)). 
Этническая принадлежность определялась путём самоидентификации добровольцев и  их родителей, с анализом родословной до II поколения. Данный метод  продемонстрировал соответствие между самоидентификацией субъекта и  определением микросателитных маркёров этнической принадлежности на 99,86% [4].  Средний возраст исследуемых русских составил 42,1 года, бурятов – 42,8 года (от 18 до  74 лет). Все добровольцы были проинформированы о целях и методах  исследования. От каждого участника было получено добровольное информированное  согласие на обработку персональных данных, использование и хранение результатов, полученных в ходе фармакогенетического исследования. Полученные  результаты распространённости изучаемого SNV в этнических группах русских и  бурятов сравнивали друг с другом. 
Был проведён тест Харди-Вайнберга для подтверждения независимого раcпределения  аллелей в изучаемых полиморфизмах. Статистические данные обрабатывались в  программе INSTAT. 

Результаты

У 136 здоровых добровольцев из русской этнической группы генотип AA по CYP3A5*3  (A6986G) встречался у двух (1,5 %) добровольцев, AG у 15 (11 %), GG у 119 (87,5 %)  добровольцев. Частота А аллели составила 0,07, G аллели 0,93. Хи квадрат по Харди– Вайнбергу составил 1,5, р = 0,46. 
В группе здоровых добровольцев-бурят (n = 114) генотип AA встречался у одного (0,9  %) добровольца, AG у 25 (21,9 %), GG встречался у 88 (77,2 %) человек. А аллель  встречалась с частотой 0,12, G аллель 0,88. 
Хи квадрат по Харди–Вайнбергу составил 0,29, р = 0,87. 
Частота носительства G аллели по CYP3A5*3 (A6986G), статистически не различалась в  группах русских и бурят OR = 0,56, 95 % CI [0,30–1,04], р = 0,06. 

Заключение

В данном исследовании была определена частота встречаемости однонуклеотидного  варианта CYP3A5*3 (A6986G, rs776746) в этнических группах бурятов и русских.  Распределение генотипов соответствовало закону Харди–Вайберга. Достоверных  различий частоты CYP3A5*3 между русскими и бурятами не выявлено. Высокая частота  встречаемости G аллели (0,93 у русских и 0,88 у бурят), по-видимому не  отличается от частоты в популяциях Европы и Азии, и существенно выше чем у  афроамериканцев [3]. И говорит о большой распространённости «медленных»  метаболизаторов по CYP3A5, что в свою очередь может приводить к осложнениям при  терапии цитостатитиками. Полученные результаты могут помочь в принятии решений о  внедрении фармакогенетического тестирования в клиническую практику на  территории Российской Федерации. 

Литература

1. Lihui Qu, Yingying Lu, Meike Ying, Bingjue Li, Chunhua Weng, Zhoutao Xie et al. Tacrolimus dose requirement based on the CYP3A5 genotype in renal transplant patients Oncotarget, 2017 May 24, 8 (46): 81285–81294
2. Xue F., Han L., Chen Y., Xi Z., Li Q., Xu N. et al. CYP3A5 genotypes affect tacrolimus pharmacokinetics and infectious complications in Chinese pediatric liver transplant patients. Pediatr Transplant. 2014 Mar, 18 (2): 166–76.
3. Jatinder Lamba, Joan M. Hebert, Erin G. Schuetz, Teri E. Klein and Russ B. Altman PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5 Pharmacogenet Genomics, 2012 Jul, 22 (7): 555–558.
4. Hua Tang, Tom Quertermous, Beatriz Rodriguez, Sharon L.R. Kardia, Xiaofeng Zhu, Andrew Brown et al. Genetic Structure, Self-Identified Race/Ethnicity, and Confounding in Case-Control Association Studies Pharmacogenet Genomics. 2012 Jul, 22 (7): 555–558.