Фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности лечения пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: результаты пилотного исследования

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – широко распространённое заболевание среди мужчин среднего и пожилого возраста, проявляющаяся симптомами нижних мочевых путей (СНМП) [1]. Широкое распространение получили методы консервативной терапии ДГПЖ, с использованием α1-адреноблокаторов как «золотого стандарта». Вместе с тем, нерешённой проблемой остаётся высокая частота клинически значимых неблагоприятных сосудистых побочных реакций, проявляющихся в реальной клинической практике. Другой проблемой фармакотерапии пациентов с СНМП при ДГПЖ является вариабельность эффективности препаратов у различных групп населения, а до 1/3 пациентов могут заявлять о их неэффективности [2]. Определённая роль в подобной вариабельности может принадлежать генетическим факторам.

Тамсулозин — наиболее широко используемый препарат для терапии СНМП при ДГПЖ, метаболизируется изоферментами цитохрома P450 — CYP2D6 и CYP3A4/5, гены которых отличаются высокой степенью полиморфности, что может отражаться на их активности.

В мировой литературе в ряде работ исследовалась возможная связь между полиморфными вариантами CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 и изменением фармакокинетического профиля тамсулозина [3, 4]. Однако исследований, изучающих возможное влияние аллельных вариантов CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 на эффективность и безопасность тамсулозина у пациентов с СНМП при ДГПЖ, не проводилось.

Цель

Установить значимые ассоциации между фармакогенетическими биомаркерами CYP2D6 (*3, rs4986774; *4, rs3892097; *6, rs5030655; *9, rs5030656; *10, rs2837172; *41; rs1065852), CYP3A4 (*1B, rs2740574; *22, rs3559936) и CYP3A5 (*3, rs776746) и показателями эффективности и безопасности терапии тамсулозином СНМП у пациентов с ДГПЖ.

Материалы и методы

В исследовании на данный момент приняло участие 55 мужчин с подтверждённым диагнозом ДГПЖ и жалобами на СНМП (N40 по МКБ 10) в возрасте от 49 до 84 лет (средний возраст 67±7). Все пациенты получали α1-адреноблокатор тамсулозин в режиме монотерапии. В соответствии с клиническими рекомендациями для оценки выраженности СНМП использовался опросник IPSS и QoL на первый день и через 2, 4 и 8 недель после включения в исследование. Проводилось динамическое наблюдение пациентов: трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) для определения объёма предстательной железы, урофлоуметрия (УФМ) для оценки максимальной скорости мочеиспускания (Q_max), УЗИ мочевого пузыря для оценки остаточной мочи (ООМ) после микции. Генотипирование полиморфных вариантов CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 проводилось с помощью ПЦР в режиме реального времени. Соответствие независимому распределению аллелей по каждому гену по закону Харди–Вайнберга проверялось с использованием критерия Хи-квадрат Пирсона. Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Для оценки достоверности различий количественных показателей был применён U-критерий Манна–Уитни. Статистическая обработка результатов осуществлялась программным обеспечением STATISTICA 12. Статистическая значимость была установлена на уровне 0,05.

Результаты

По результатам генотипирования в зависимости от фенотипической активности [5] все пациенты были разделены на «промежуточных» (n = 14) и «нормальных» метаболизаторов (n = 41) по CYP2D6; на «промежуточных» (n = 4) и «нормальных» метаболизаторов (n = 51) по CYP3A4/5. При оценке динамики выраженности СНМП/ДГПЖ на фоне терапии тамсулозином между фенотипическими группами по CYP2D6 или CYP3A4/5 — по IPSS на 0 и 2, 4 и 8 неделе, по QoL на 0 и 2, 4 и 8 неделе, по ТРУЗИ объёма предстательной железы на 0 и 4 неделе, по УФМ Q_max на 0 и 4 неделе, по ООМ на 0 и 4 неделе — статистически значимых данных выявлено не было. За период наблюдения было зарегистрировано наиболее опасное сосудистое осложнение в виде ортостатической гипотензии: 1 случай у «промежуточных» и 5 – у «нормальных» метаболизаторов по CYP2D6 (χ2 = 0,274, p > 0,05).

Заключение

Изучено влияние носительства аллельных вариантов CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 на эффективность и безопасность фармакотерапии тамсулозином у пациентов с СНМП при ДГПЖ. Значимых ассоциаций не обнаружено. Данные результаты являются первичными, исследование продолжается, планируется: увеличение объёма выборки, оценка фармакокинетических параметров тамсулозина, активности CYP2D6 и CYP3A4, их ассоциация с генетическими маркерами.