Перейти к:
Влияние полиморфизма генов семейства глутатион-трансфераз на тяжесть клинических проявлений муковисцидоза
Аннотация
Изучение влияния полиморфизма генов GSTT1, GSTM1, GSTP1 и GCLC на тяжесть клинических проявлений муковисцидоза.
Для цитирования:
Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Воронкова А.Ю., Зинченко Р.А. Влияние полиморфизма генов семейства глутатион-трансфераз на тяжесть клинических проявлений муковисцидоза. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017;(2):42-43.
Введение
Муковисцидоз (МВ) – наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена CFTR. В основе патогенеза МВ лежит изменение свойств секрета, продуцируемого экзокринными железами. В респираторном тракте, продукция густой слизи приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта и хроническому течению бактериального инфекционного процесса. К доминирующим возбудителям относят S.aureus, P.aeruginosa, представителей неферментирующих микроорганизмов, MRSA, Burkholderia cepacia complex, Achromobacter spp. Распространённость полипозного риносинусита среди пациентов с МВ зависит от возраста, заболеваемость достигает максимума у подростков и составляет 6–48 % [1]. Причины формирования полипов, как и в популяции в целом, до конца не ясны, основным фактором считают хронический воспалительный процесс.
Тяжесть клинических проявлений МВ обусловлена действием большого числа факторов: типом мутаций гена CFTR, влиянием генов-модификаторов, факторов внешней среды, в том числе положительный и отрицательный эффект от терапии. Гены семейства глутатионтрансфераз играют ключевую роль в детоксикации ксенобиотиков, показаны различные влияния ферментов этой группы на течение инфекционного процесса [2].
Цель
Изучить влияние полиморфизма генов GSTT1, GSTM1, GSTP1 и GCLC на тяжесть клинических проявлений МВ.
Материалы и методы
В исследование вошли 186 пациентов с МВ. Соотношение по полу 1,00 ж: 1,04 м (91 ж : 94 м). Возраст от 5 мес. до 40 лет (средний возраст – 10,2; Std 8,3). Все обследованные проживают на территории Европейской части РФ, 72,0 % – в московском регионе. Дизайн исследования – «случай-контроль», группы сравнения формировались в зависимости от критериев включения. Сравнивали величины ОФВ1 (% от должного) и перцентильных показателей нутритивного статуса; флору респираторного тракта, частоту бронхолёгочных обострений; наличие/ отсутствие цирроза печени, сахарного диабета и полипов придаточных пазух носа (ППН). В тех случаях, когда размер групп позволял, учитывался возраст пациентов и тип мутации в гене CFTR (мягкие/тяжёлые мутации). Материалом исследования являлась ДНК, выделенная из лейкоцитов периферической крови стандартным методом. Изучение делеционного полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1, полиморфизма генов GSTP1 (c.313A>G); GCLC (тринуклеотидные повторы GAG) проводили методом ПЦР и последующего ПДРФ анализа (GSTP1). Для оценки соответствия распределения генотипов ДНК-маркеров ожидаемым значениям при равновесии Харди–Вайнберга (РХВ) использовали критерий 2 Пирсона, для сравнения распределений частот аллелей и генотипов в разных выборках больных – точный критерий Фишера.
Результаты
Достоверно более низкая частота генотипа GSTM1*D/D выявлена в группе детей с мягкими мутациями в гене CFTR, получающих внутривенную антибактериальную терапию 2 и более раз в год (8 детей), в сравнении с детьми с мягкими мутациями в гене CFTR с низкой частотой бронхолёгочных обострений (18 детей), получающих не более 1 курса внутривенной антибактериальной терапии в год (12,5 % и 61,1 %; р = 0,028, OR = 0,0909 (95 % CI 0,009113÷0.9069)). В группе детей до 10 лет c хроническим носительством патогенной флоры респираторного тракта (10 детей) выявлено достоверное снижение частоты гомозиготного генотипа 7/7 гена GCLC в сравнении с группой детей того же возраста с носительством непатогенной флоры (94 ребенка) (0,0 % и 40,4 %; р = 0,008, OR = 0,06988 (95 % CI 0,003474÷1,2201)). При сравнении пациентов с МВ страдающих полипозом ППН (24 чел.) и без полипов (124 чел.) выявлено, что частота генотипа GSTТ1*D/D значимо ниже в группе пациентов с полипами (4,2 % против 22,6 %; р = 0,0469, OR = 0,1491 (95 %CI 0,01926÷1,154)). Также отмечена более низкая частота генотипа 7/7 гена GCLC как в общей группе пациентов с МВ (взрослые и дети), страдающих полипозом ППН (22 чел.), так и в группе детей с полипами ППН (19 дет), в сравнении с пациентами без полипов, как общей (119 чел.) (13,6 % и 42,9 %; р = 0,0091, OR = 0,2105 (95 % CI 0,05907÷0,7504)), так и детской (110) групп (15,5 % и 41,8 %; р = 0,0398, OR = 0,2609 (95 % CI 0,07179÷0,9480)), соответственно. Генотипы GSTT1*D/D, GSTM1*D/D и GCLC*7/7 можно рассматривать как генотипы пониженного риска развития бронхолёгочных обострений и хронического полипозного риносинусита, колонизации слизистой респираторного тракта патогенной флорой. Не выявлено взаимосвязи изученных полиморфных вариантов с изменением функции внешнего дыхания и нутритивного статуса, риском развития цирроза печени и сахарного диабета у пациентов с МВ.
Заключение
Полиморфизмы GSTM1 DD и GSTТ1 DD приводят к синтезу функционально неактивного фермента, что обусловливает низкую скоростью инактивации лекарственных препаратов, и вероятно большую эффективность антибактериальной терапии. Это обстоятельство может объяснить, как снижение частоты бронхолёгочных осложнений у детей с мягкими мутациями гена CFTR, так и низкий риск формирования полипов ППН в общей группе больных, за счёт эффективной эрадикации патогенной флоры и недопущения формирования хронического воспалительного процесса. Полиморфный вариант 7 (по сравнению с вариантами 8 и 9) гена GCLC ассоциирован с минимальным уровнем синтеза глутатиона [3]. Глутатион играет критическую роль в механизме клеточной детоксикации, защиты клеток от окислительного стресса и реактивных видов кислорода, апоптозе лимфоидных клеток [4], и репрограммировании Т-клеточной активации и пролиферации в процессе воспаления [5]. Данное явление требует дальнейшего изучения для понимания глубинных причин.
Работа выполнена при финансировании по теме «Совершенствование программ диагностики, лечения и медико социальной адаптации больных муковисцидозом (2012– 2019 гг.)» и частичном финансировании гранта РФФИ – Беларусь «Изучение полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков для оптимизации алгоритма подбора противомикробной химиотерапии при муковисцидозе» №16-54- 00196 и при частичной финансовой поддержке РНФ (17-15-01051).
Литература
1. Steinke J.W., Payne S.C., Chen P.G., Negri J., Stelow E.B., Borish L. Etiology of nasal polyps in cystic fibrosis: not a unimodal disease. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2012, 121 (9): 579–86.
2. Malaria: New Insights for the Healthcare Professional: 2011 Edition; ScholarlyEditionsTM eBook: 12–28.
3. McKone E.F., Shao J., Frangolias D.D., Keener C.L., Shephard C.A., Farin F.M. et al. Variants in the glutamate-cysteine-ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174 (4): 415–9.
4. Franco R., Panayiotidis M.I., Cidlowski J.A. Glutathione depletion is necessary for apoptosis in lymphoid cells independent of reactive oxygen species formation. J Biol Chem, 2007, 282 (42): 3045–65.
5. Klein Geltink R.I., O’Sullivan D., Pearce E.L. Caught in the cROSsfire: GSH Controls T Cell Metabolic Reprogramming. Immunity, 2017, 46 (4): 525–527.
Список литературы
1. Steinke J.W., Payne S.C., Chen P.G., Negri J., Stelow E.B., Borish L. Etiology of nasal polyps in cystic fibrosis: not a unimodal disease. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2012, 121 (9): 579-86.
2. Malaria: New Insights for the Healthcare Professional: 2011 Edition; ScholarlyEditionsTM eBook: 12-28.
3. McKone E.F., Shao J., Frangolias D.D., Keener C.L., Shephard C.A., Farin F.M. et al. Variants in the glutamate-cysteine-ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174 (4): 415-9.
4. Franco R., Panayiotidis M.I., Cidlowski J.A. Glutathione depletion is necessary for apoptosis in lymphoid cells independent of reactive oxygen species formation. J Biol Chem, 2007, 282 (42): 3045-65.
5. Klein Geltink R.I., O’Sullivan D., Pearce E.L. Caught in the cROSsfire: GSH Controls T Cell Metabolic Reprogramming. Immunity, 2017, 46 (4): 525-527.
Об авторах
О. Г. НовоселоваРоссия
Н. В. Петрова
Россия
Е. И. Кондратьева
Россия
С. А. Красовский
Россия
А. Ю. Воронкова
Россия
Р. А. Зинченко
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Воронкова А.Ю., Зинченко Р.А. Влияние полиморфизма генов семейства глутатион-трансфераз на тяжесть клинических проявлений муковисцидоза. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017;(2):42-43.